转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识
2016-02-18 01:06:10   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

 近年来，随着临床新药和现代生物药物的引入，转移性结直肠癌(mCRC)的治疗效果已取得长足的进展，患者反应率、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)均有所改善。大量临床研究显示，对于初始化疗或联合靶向药物治疗获益的mCRC患者，维持治疗可 延缓症状复发或进展，在延长患者PFS的同时，可明显减少不良反应，提高患者的生活质量。虽然目前国内外有很多维持治疗的临床研究，但对于维持治疗的合适 人群、方案的选择和时机，尚缺乏指南意见。因此，在中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授的领导下，集合国内多位专家的意见与建议，形成了中国首个晚期结直肠癌 维持治疗的专家共识，并已全文发表在《中国癌症杂志》〈ChineseJouranlofCancer〉上。本文特邀徐瑞华教授综合相关临床证据和专家的共识意见作一阐述。

        维持治疗的必要性和适合的人群

        维持治疗的定义和必要性维持治疗是指mCRC一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性药物持续治疗，以延长患者的PFS、减少不良反应、延缓肿瘤相关症状的复发时间和提高患者生活质量。

        对于从一线标准化疗±靶向治疗中获益的患者，有三种治疗模式可以选择：①持续治疗：持续标准化疗或联合靶向药物，直至疾病进展或毒性反应 不耐受;②维持治疗：标准高强度治疗中停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续治疗，一般采用一线化疗中的一种药物、与一线药物无交叉耐药 的另一种药物或靶向药物，维持剂量相对较小;③间歇治疗：完全停用化疗和靶向药物。

        OPTIMOX1研究显示，维持治疗与持续治疗的疗效相当，但前者显著降低了不良反应，提高了患者的生活质量。OPTIMOX2研究证 实，与间歇治疗模式相比，维持治疗的临床疗效较好。在OPTIMOX2研究中，mCRC患者接受改良FOLFOX7方案治疗6个周期后停用化疗，直至出现 疾病进展(无化疗间歇组)或改良FOLFOX7方案治疗6个周期后继以简化5-FU/LV方案维持治疗，直至出现疾病进展(维持治疗组)。结果显示，维持 治疗组患者的OS和PFS均优于间歇治疗组(OS：23.8个月对19.5个月，P=0.042;PFS：8.6个月对6.6个月，P=0.0017)。 因而与其他两种模式相比，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略。

        适合维持治疗的患者人群一线治疗3~6个月后获得最大益处，不能耐受持续联合化疗±靶向药物毒性反应的mCRC患者，适合采用维持治疗。

        一线治疗的方案和时长

        一线治疗的方案对于可以接受高强度治疗的mCRC患者，推荐的一线治疗方案包括XELOX、FOLFOX、FOLFIRI和 FOLFOXRI，均可加用贝伐珠单抗，FOLFOX和FOLFIRI方案可加用帕尼单抗或西妥昔单抗(仅KRAS/NRAS野生型)。

        一线治疗的时长一般化疗2~3个月，大多数患者会获得最佳疗效，4~6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。 2014年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)转移性结直肠癌诊疗指南中建议的一线治疗时长为3~6个月。多项临床研究显示一线治疗3~6个月后患者如达到最佳 疗效，即可进入维持治疗阶段。

        美国国家癌症综合网络(NCCN)指南强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx(卡培他滨+奥沙利铂)化疗3个月后停止奥沙利铂，如果 出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗满6个月后或直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接 近消失。

        维持治疗的方案

        单用化疗药物的维持治疗考虑到中国的国情，很多患者在一线治疗阶段由于经济原因无法使用靶向药物而仅使用化疗，对于这类患者，可以采用单用化疗药物维持治疗。

        在XelQuali研究中，不可手术切除的mCRC患者接受CapeOx一线治疗4个周期，达到疾病稳定的患者继续接受卡培他滨单药维持 治疗。结果显示，所有纳入研究的患者中位PFS为6.7个月，中位OS为20.5个月。接受卡培他滨维持治疗的患者中位PFS为8.1个月，中位OS为 23.1个月。转换为卡培他滨单药维持化疗的患者所有等级不良事件(神经病变、腹泻和嗜睡)发生率均大幅下降。提示短程CapeOx治疗后卡培他滨单药维 持为mCRC患者提供了有效且耐受性较好的治疗选择。该方案通过限制奥沙利铂输注次数而使不必要的累积神经毒性反应降到最低，对患者和医疗服务提供方而 言，其成本更低且使用更便捷。

        卡培他滨单药维持治疗方案在我国mCRC患者人群中得到了充分验证。中山大学肿瘤研究所开展了一项mCRC患者CapeOx方案一线治疗 后采用卡培他滨维持治疗的Ⅱ期临床研究。124例初治mCRC患者接受CapeOx方案中位治疗6个周期后，62例无疾病进展的患者可选择停药观察或继续 口服卡培他滨(1000mg/m2，每日2次)直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应，其中22例患者接受了维持治疗。结果显示，在研究结束时(中位随访 20个月)，维持治疗组中86.3%的患者仍然存活，因此无法计算OS。维持治疗组患者的中位疾病控制时间(DDC)显著长于停药观察组(14个月对9个 月;P=0.041)。今年其后续的多中心随机Ⅲ期临床研究公布结果。共纳入274例mCRC患者，接受CapeOx或FOLFOX化疗18~24周后被 1?U1随机分组，接受卡培他滨维持治疗或观察随访。结果显示，维持治疗组患者PFS显著优于无治疗观察组(10.43个月对7.82个 月，P<0.001)。

        维持治疗组中2例(1.5%)患者因不可耐受的毒性反应停药，大多数患者可以耐受。

        与之相似，北京大学肿瘤医院开展了另一项卡培他滨用于一线化疗后mCRC患者的研究。结果显示，维持治疗组预后显著优于无维持治疗组。两 组患者的中位至疾病进展时间分别为9.0个月和6.5个月(P=0.007)，OS分别为40.4个月和21.9个月(P=0.015)。在接受维持治疗 的患者中，所有不良事件经过支持治疗均可控制，未导致停药。

        化疗和靶向药物联合维持治疗对于一线采用化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗(氟尿嘧啶类)和靶向药物维 持治疗。其中贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗的证据最为明确。荷兰开展的CAIRO3研究中，mCRC患者在CapeOx+贝伐珠单抗一线治疗6个周期后， 随机接受贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗或停药观察，至出现疾病进展再使用CapeOx+贝伐珠单抗治疗。结果显示，维持治疗组的PFS优于停药观察组，在 生活质量评估方面，维持治疗组患者的评分与停药观察组相比差异无统计学意义。德国AIO0207研究中，mCRC患者接受氟尿嘧啶类+奥沙利铂+贝伐珠单 抗方案治疗24周后，随机接受氟尿嘧啶类+贝伐珠单抗维持治疗、贝伐珠单抗单药维持治疗或停药观察。结果显示，三组患者第一次进展时间(PFS1)分别为 6.2个月、4.8个月和3.6个月。如考虑延长至首次进展的时间，氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗是较好的维持治疗方案。

        单用靶向药物维持治疗在一线采用化疗和靶向药物联合方案治疗获益的患者中，如不能耐受即使较低毒性化疗，也可单独使用靶向药物维持治疗。 MACRO研究评估了mCRC患者在CapeOx+贝伐珠单抗治疗后接受贝伐珠单抗单药维持或CapeOx+贝伐珠单抗持续治疗的效果。结果显示，两组患 者中位PFS(9.7个月对10.4个月)、中位OS(20.0个月对23.2个月)和缓解率(49%对47%)差异均无统计学意义，但持续治疗组患者的 腹泻、手足综合征和神经病变等毒性反应发生率明显高于维持治疗组。MACRO-2研究中，接受FOLFOX+西妥昔单抗治疗8个周期的患者继以西妥昔单抗 单药维持治疗或FOLFOX+西妥昔单抗持续治疗。结果显示，西妥昔单抗维持治疗的效果也不劣于持续治疗(PFS：8.9个月对9.8个 月，P=0.09;OS：23.6个月对22.2个月，P=0.54;缓解率：47%对39%，P=0.33)。

        研究还表明，2种或以上靶向药物联合维持没有明显获益，还增加了不良反应程度，由此不建议表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)靶向药物联合治疗。

         一线治疗失败患者后续治疗中的维持方案

        目前尚未在一线治疗失败、接受二线或以上化疗或联合靶向药物治疗的患者中开展维持治疗相关研究。但在这种情况下，治疗原则和方案选择可参考一线治疗中的推荐意见。

         维持治疗策略的综合评估和展望

        综上所述，临床医生需要对mCRC患者进行全程管理，综合考虑生存期和生活质量的双重获益，此外，需要考虑的因素还包括患者意愿、工作生活状态和经济情况，以选择最恰当的治疗模式。

        维持治疗对于大多数的mCRC患者是非常必要的，是一种低毒稳效的治疗策略，可以明显减少不良反应，提高患者的生活质量。

        在维持治疗方案的选择上，对于化疗联合靶向药物治疗有效的mCRC患者，推荐靶向药物联合低毒的化疗药物(氟尿嘧啶类)维持治疗;对于一 线治疗阶段仅使用化疗药物的患者，可以单用低毒性的化疗药物维持治疗。卡培他滨单药维持的证据最为充分明确，且在我国mCRC人群中得到了充分验证。口服 卡培他滨单药维持治疗在便利性方面更有优势，也有利于提高患者的依从性。