BMJ 综述：多发性骨髓瘤最新诊疗进展
2014-08-01 17:10:17   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

9. 适宜移植患者的治疗方案

对于年轻、体制较好的患者，一些大型 III 期临床试验结果表明，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植可使大部分患者受益。初始诱导治疗应保存造血干细胞功能，便于收集干细胞。传统 VAD 方案（长春新碱 - 阿霉素 - 地塞米松）已经被新药取代。一些随机研究表明，在自体造血干细胞移植前后，诱导方案联合一个或多个新药，可使诱导率提高且能延长无进展生存期。

此研究最好的证据是在硼替佐米联合其他药物的治疗方案中，该方案与地塞米松一起使用，通常还联合沙利度胺、阿霉素或环磷酰胺三者其中之一。以沙利度胺为基础的治疗方案：环磷酰胺 - 沙利度胺 - 地塞米松在英国广泛使用，这是近期 Myeloma IX 研究的结果。然而，这种方案在 Myeloma IX 研究和 PADIMAC 研究结果公布后会有所改变。Myeloma IX 研究是应用来那度胺联合用药，而 PADIMAC 研究是使用以硼替佐米为基础的诱导方案。

随机对照试验探讨了通过连续或者双倍量的自体干细胞移植来提高缓解率和延长患者无进展生存期，然而第一次移植后反应不良的患者似乎没有从该试验中受益。异基因造血干细胞移植有治愈疾病的潜力，但移植相关死亡率较高，荟萃分析显示与自体造血干细胞移植相比，无生存期优势。这种方法只在临床试验中考虑。

10. 不适宜移植患者的治疗方案

自上世纪 60 年代以来，马法兰联合泼尼松是治疗老年患者的主要药物。后续随机试验比较了这种联合用药与沙利度胺或硼替佐米等新药联用的疗效，基于上述试验结果对用药方案进行调整。6 项试验荟萃分析显示，包含沙利度胺的治疗方案可使患者无进展生存期延长 5.4 个月，总生存期延长 6.6 个月。

包含硼替佐米的方案可提高缓解率，延长缓解时间和疾病的进展，同时患者总生存期也可提高 13 个月。因此马法兰、泼尼松加沙利度胺或硼替佐米是不适宜移植患者的标准治疗方案。就 Myeloma IX 研究而言，环磷酰胺 - 沙利度胺 - 地塞米松方案的缓解率较马法兰联合泼尼松高，但都未能提高患者无进展生存期和总生存期。

11. 如何治疗复发？

复发治疗方案的选择取决于患者之前的治疗方案、缓解时间、药物毒性以及是否有并发症。一般来说，是否选择既往的治疗方案取决于患者是否达到了长期无进展生存（12 个月以上）。复发治疗主要依赖新药，联合使用糖皮质激素或者烷化剂疗效更佳。

根据英国国家卫生医疗质量标准署的建议，第一次复发用硼替佐米，来那度胺用于二次复发之后的治疗。第二次自体造血干细胞移植适合年轻、体质较好，及第一次移植后缓解期较长（≥18 个月）的患者。对免疫调节剂和硼替佐米不敏感的患者一般预后不良，中位数生存期为 9 个月。

12. 如何治疗骨髓瘤的急性肾损伤？

有报道称血清游离轻链的减少与肾功能恢复之间存在线性关系；这强调了及时进行化疗或直接通过血浆置换或者血液透析清除轻链的重要性。随机对照试验和回顾性研究表明，硼替佐米对此类患者具有很好的疗效，且无肾毒性。国际骨髓瘤工作组推荐选择硼替佐米联合大剂量地塞米松治疗肾衰竭患者。最近对于初诊患者的 1 项单中心研究表明，以硼替佐米和沙利度胺为基础的治疗方案能有效逆转肾功能衰竭。

13. 如何治疗颈椎病？

如果怀疑有脊髓压迫，应立即开始使用地塞米松，其次是及时进行脊柱影像学检查。骨相关的脊髓压迫需要神经外科和骨科医生紧急会诊，探讨脊柱减压和固定。当脊髓压迫是由髓外肿瘤引起时，化疗或放疗（或两者）可能是更好的选择。椎体强化术是将聚甲基丙烯酸甲酯经皮注射到压缩性骨折的椎体，专家一致认为椎体强化术减少疼痛比放疗更迅速。

目前有两种技术，包括椎体成形术和球囊扩张椎体后凸成形术，后者是在注射骨折椎体前充气球囊。椎体成形术可以有效地减轻疼痛。国际骨髓瘤工作组的指导方针表明，椎体强化术是治疗疼痛性压缩性骨折的首选术式。如果仅仅是疼痛而没有骨折，应采用放疗。

14. 如何治疗高粘滞血症？

高粘滞血症的临床症状是由高浓度异常蛋白引起的（IgA 抗体 >40 g/L，IgG 抗体 >60 g/L）。如果出现临床症状，应进行紧急血浆置换和全身的抗骨髓瘤治疗。如果血浆置换不了，等容量放血可能是有效方法。

15. 如何治疗骨病？

二膦酸盐是多发性骨髓瘤的主要治疗药物，以下三种药物被批准用于治疗多发性骨髓瘤：氯屈膦酸二钠、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。涵盖 16 项随机对照试验荟萃分析显示，与安慰剂相比，双膦酸盐类药物能明显降低椎体骨折、骨相关事件和骨性疼痛。Myeloma IX 研究结果表明，唑来膦酸在减少骨骼相关疾病比氯膦酸盐效果明显，同时能改善总生存期。

无论多发性骨髓瘤患者是否有骨病变，所有有症状的患者都推荐用双膦酸盐类药物，虽然唑来膦酸是首选药，但在肾功能衰竭患者中慎用。大部分指南建议至少服药两年。双膦酸盐与颌骨坏死的风险增加有关，所以建议开始治疗前对牙齿进行检查评估。

16. 重要的支持性护理措施

由于骨疾病或治疗副作用，控制疼痛往往是临床护理的一个重要方面。放疗可有效地治疗疼痛性骨骼病变以及软组织疾病。椎体强化术和双膦酸盐类药物治疗可能有效。骨疼痛的控制往往需要鸦片，而不非非甾类抗炎药，因为非甾类抗炎药有潜在严重性肾毒性。对于神经性疼痛，钙通道阻滞剂（如加巴喷丁）或 5- 羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如阿米替林）能奏效。对于临床症状的控制和心理支持，早期与多学科团队合作是非常重要的。

多发性骨髓瘤与静脉血栓栓塞的风险增加相关，由于免疫调节剂的应用使风险进一步增加，特别联合使用糖皮质激素或细胞毒性药物和初诊断的患者。英国血液学标准委员会指南建议患者开始接受免疫调节治疗时根据风险评估来服用阿司匹林或者低分子肝素。贫血的治疗可通过输血或使用促红细胞生成素。

英国血液学标准委员会指南建议如果血红蛋白＜100μg/L，这种药物需要试验。多发性骨髓瘤及其治疗会使免疫力降低，其中在前 60 天内有 10% 的患者死亡主要是因为感染。教育病人和 24 小时遵循血液学的建议是重要的预防措施，如同及时使用抗生素。

17. 展望

尽管初始治疗的缓解率高，但大部分患者 36 个月内会复发，所以能延长无进展生存期的巩固或维持治疗方案还需深入研究。巩固治疗的目标是巩固缓解，使其不复发。维持治疗是长时间（除非疾病复发了）维持疾病的缓解的过程。研究表明用沙利度胺或来那度胺维持治疗可使患者受益，但需要更长时间的随访。

高危无症状性多发性骨髓瘤患者的治疗也正在研究。目前的一些临床研究正在评估新的治疗方案、现有治疗方案的全新组合以及不同治疗方案的排序和持续时间对疾病的疗效。泊马度胺是下一代的免疫调节剂，卡非佐米是一种蛋白酶体抑制剂已被 FDA 批准上市。细胞表面分子抗体如 CD38 和 CS1 抗体也较早显示出优势。多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，其治疗仍是具有很大的挑战，对其分级进行更细致的划分仍然很重要。随着对骨髓瘤病理生理机制的不断了解，骨合成代谢途径和抗骨吸收治疗也正在研究。