The Lancet综述：肾上腺皮质功能减退症
2014-03-17 23:00:37   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

血清皮质醇水平高于415nmol/L(150ug/L),则提示皮质醇分泌正常。进行刺激试验测定血清皮质醇和ACTH的浓度可以鉴别出大多数原发性肾上腺皮质功能减退症患者。

同样，早晨唾液皮质醇浓度大于16nmol/L(5.8ug/L)排除肾上腺皮质功能减退症；小于5nmol/L(1.8ug/L)提示肾上腺皮质功能减退症的可能性非常大。这种检测方法可以用来筛选肾上腺皮质功能减退症的患者，但不能作为唯一的确诊试验。

尿游离皮质醇测定并不有助于肾上腺皮质功能减退的诊断，主要是因为即使更低水平的尿游离皮质醇对诊断也无益。

测定血清ACTH浓度有助于区分原发性或者中枢性肾上腺皮质功能减退症。同时测定血清皮质醇和ACTH的浓度既可以明确肾上腺皮质功能减退症的诊断，还可以明确病因。正常人群，双位点化学发光法测定的8点的血清ACTH浓度为4.5-12.0pmol/L(20-52ng/L)。

原发性肾上腺皮质功能减退症，08:00点血清ACTH水平升高，同时伴有升高的肾素水平或肾素活性增强、低醛固酮血症、低钠血症和高钾血症。相反，继发性或者三发性肾上腺皮质功能减退症患者血清ACTH水平很低或者正常低限。血清肾素和醛固酮水平一般不受影响，但是长期的ACTH缺乏也会引起盐皮质激素缺乏。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症患者，首先出现血清肾素水平升高，继而ACTH升高和醛固酮水平下降。

标准剂量的ACTH兴奋试验诊断肾上腺皮质功能减退症安全、准确、可靠。给予药理学剂量外源性ACTH1-24（250ug）进行兴奋试验，和天然的含有39个氨基酸的ACTH生物学活性相当。静脉或者肌肉注射，分别于注射前和注射后30、60分钟测定血清皮质醇浓度。兴奋后皮质醇峰值大于500nmol/L(180ug/L)定义为正常。下丘脑或者垂体损伤后的4-6周不适宜进行此兴奋试验，因为肾上腺皮质可能对外源性ACTH过度反应，导致出现血清皮质醇假性正常。

部分肾上腺皮质功能减退症患者对标准剂量ACTH兴奋试验反应正常，这是因为标准药理剂量的ACTH足以兴奋肾上腺分泌皮质醇，部分研究建议使用小剂量兴奋试验(1ug或者500ng/1.73m2)以增加敏感性。与标准剂量兴奋试验相比，灵敏度和特异度更高，但是技术细节有可能会影响其准确性。

因此，对于轻度原发性或者近期（4-6周）出现的中枢性肾上腺皮质功能减退症患者可以推荐小剂量ACTH兴奋试验。外源性ACTH延长兴奋试验用来鉴别原发性和继发性或者三发性肾上腺皮质功能减退症。原发性病变，肾上腺对于外源性ACTH没有反应，继发性或者三发性病变，ACTH持续刺激后肾上腺可以有反应。

进行延长试验时，250ugACTH连续静脉滴注8小时以上，或者连续2-3天滴注，时间超过24小时；血清皮质醇、24小时尿皮质醇和17-羟皮质醇分别在试验前和静脉滴注后测定。如果怀疑继发性肾上腺皮质功能减退，还可以进行胰岛素耐量试验，尤其怀疑新近出现ACTH缺乏的患者。

此实验可以用来评估HPA轴完整性，是诊断的金标准。此外，此试验还可以用来评估生长激素的储备功能。然而，有心血管疾病或者既往有心血管疾病发作史的患者不推荐进行此试验，而且试验时要予以严密的监测。胰岛素（0.10-0.15U/kg）静脉注射后诱发出低血糖，每30分钟测定一次血清皮质醇浓度，至少监测120分钟。

CRH兴奋试验主要用来评估垂体ACTH的储备功能。可以用来鉴别继发性和三发性肾上腺皮质功能减退症，尽管区分病因对于治疗意义不大。试验要求静脉滴注CRH（1ug/kg，最大剂量100ug）,同时测定基线时血清皮质醇、ACTH水平，刺激后每15分钟测定一次，1小时后每30分钟测定一次，直到2小时结束。继发性肾上腺皮质功能减退症的患者ACTH反应很轻或者无反应，而三发性肾上腺皮质功能减退症患者ACTH出现过度、持久的反应。

我们没有强调任何一个试验，包括胰岛素耐量试验，可以准确地对肾上腺皮质功能减退症病因进行分类。由于健康人群也可以出现轻度的异常应答，因此轻度的继发性肾上腺皮质功能减退症很容易被漏诊。根据临床症状进行诊断比较可行，如果出现持续肾上腺皮质功能减退的症状，这类患者应该重新进行评估。

自身免疫性肾上腺皮质功能减退症的诊断是基于肾上腺皮质自身抗体出现、影像学显示肾上腺正常大小或者体积变小、其它自身免疫性疾病的出现，而且排除其它原因导致的肾上腺皮质功能减退症后方可诊断。新近发生的自身免疫性肾上腺炎患者90%出现肾上腺皮质抗体和21-羟化酶抗体阳性。此外，其它一些类固醇合成酶自身抗体（P450scc,P450c17）和类固醇合成细胞自身抗体可以在一些患者中出现，这些自身抗体可以作为卵巢早衰的预测因子。

男性患者如果没有伴随其它自身免疫性疾病，且自身抗体检测阴性，这时应该进行肾上腺CT扫描。发展中国家和外来移民的人群中结核性肾上腺炎应该作为一个鉴别诊断，病变早期肾上腺CT显示为增生性改变，晚期可以出现点状钙化。肾上腺皮质功能减退症比较少见的原因有双侧肾上腺淋巴瘤、肾上腺转移癌及肾上腺实性病变（如结节病、淀粉样变性、血色病），这些疾病可以通过肾上腺CT扫描发现。

如果怀疑中枢性肾上腺皮质功能减退症，应该进行下丘脑和垂体区域MRI扫描。可以发现垂体瘤、颅咽管瘤、脑膜瘤、转移瘤、结节病浸润、朗格汉斯细胞组织细胞增生症或者其它肉芽肿性疾病。如果肾上腺皮质自身抗体阳性，那么就不必进行影像学检查。

治疗

肾上腺皮质功能减退症有潜在的生命危险。一经诊断就应该开始治疗，如果已经出现肾上腺危象，应该更早期进行治疗。

对患者及其家属进行教育，这是治疗慢性肾上腺皮质功能减退症中非常重要的一部分。他们应该明白长期替代治疗的重要性，应该懂得应激状态下糖皮质激素剂量需要增加，且明白不论进行任何手术都要告知其内科医生。此外，他们应该准备氢化可的松针剂，知道何时如何注射氢化可的松。

肾上腺皮质功能减退症的患者应该予以氢化可的松替代治疗（如果没有氢化可的松，可以用醋酸可的松代替），它是糖皮质激素替代治疗中最符合生理学特点的治疗模式。推荐剂量为每日10-12mg/m?；可以分2-3次/日给药，早晨给予日总量的1/2-2/3。

氢化可的松治疗的患者中，发现骨密度有轻度下降，可能和服用了高于推荐剂量的氢化可的松相关，生活质量受到一定影响。避免长期服用人工合成的糖皮质激素，如泼尼松龙、泼尼松和地塞米松，长期服用这些药物后，会出现慢性糖皮质激素过多的症状和体征。最近，有一种氢化可的松剂型能够使得激素持久稳定释放入血，目前仍在临床试验阶段。睡前口服一片，清晨血中氢化可的松水平达到生理性高峰，白天血清皮质醇浓度处于一种更为稳定的状态。

研发这种一天一次、具有双重释放功效的氢化可的松片剂，目的使血清中皮质醇水平达到其昼夜生理节律。和传统剂型相比较，这种治疗方案可以改善心血管疾病发生风险，改善血糖控制，提高生活质量，更为重要的是改善了肾上腺皮质功能减退症患者的预后。

由于缺乏客观的指标来评估替代治疗的剂量是否合适，内科医生主要是根据临床症状和体征来明确替代剂量不足或者过量，并相应的调整激素的替代剂量，以避免发生严重不良反应。

为避免钠盐流失、血容量缩减及高钾血症出现，有必要给予原发性肾上腺皮质功能减退症患者盐皮质激素替代治疗。通常每日清晨口服氟氢可的松0.05-0.20mg即可。根据血压水平、血钠、血钾、血清肾素活性的浓度调整氟氢可的松的剂量。夏季，氟氢可的松剂量适当增加，尤其是患者暴露在高于29°C的高温。

继发性和三发性肾上腺皮质功能减退症患者，不需进行盐皮质激素替代治疗，但根据情况替代相对缺乏的垂体前叶激素。

女性体内雄激素主要来源于肾上腺皮质，以脱氢表雄酮及其硫酸盐形式存在。予以脱氢表雄酮替代治疗可以改善肾上腺皮质功能减退症患者的情绪和一般状况。盐皮质激素和糖皮质激素已经达到合适剂量，一般健康状态仍不佳的患者可以考虑脱氢表雄酮替代治疗。每日清晨口服25-50mg足以维持脱氢表雄酮水平在正常范围。

治疗过程中应监测脱氢表雄酮硫酸盐的浓度（目标值为健康青年人群中等水平即可），女性患者还应该及时报告出现的任何雄激素副作用。

经典型CAH治疗，不仅要补足糖皮质激素和盐皮质激素预防肾上腺危象发生，而且还要抑制垂体前叶过多ACTH分泌，防止产生过量肾上腺雄激素。儿童期，每日予以10-15mg/m?的氢化可的松，分3次给药，肾上腺雄激素分泌即可达到满意控制；新生儿期可能需求量更大些。

由于用药总量已经超过皮质醇的生理分泌剂量，因此应该严密观察是否出现医源性Cushing’s综合征的体征。通过监测生长速率、骨骼成熟度、体重增量、血清中17-羟孕酮和08:00时雄烯二酮浓度，来评估治疗效果。醛固酮分泌受损的经典CAH患者应该予以盐皮质激素替代治疗。

肾上腺危象是危及生命的紧急状态，经常发生在标准替代治疗的肾上腺皮质功能减退症患者，需要及时处理。通过对4个国家的840名Addison’s病患者进行邮递的方法进行调查，发现每年有8%的患者因为肾上腺危象需要住院治疗。

肾上腺危象初始治疗包括纠正低血压、电解质紊乱和皮质醇缺乏的状态。立即予以100mg氢化可的松静脉注射，持续心电监护的情况下予以生理盐水快速水化，给予100-200mg氢化可的松之后，予以5%葡萄糖24小时持续静脉输注；或者氢化可的松每6小时静脉或者肌肉注射一次，剂量大于50-100mg,根据年龄和体表面积调整剂量。

氢化可的松每日50mg或者大于50mg,原发性肾上腺皮质功能减退症的患者应该停用氟氢可的松或者减量，因为这个剂量的氢化可的松相当于0.1mg的氟氢可的松。一旦患者病情稳定，静脉氢化可的松的剂量应该减量，逐渐被口服替代，确定维持剂量。

特殊类型的肾上腺皮质功能减退症的诊断和治疗

1.危重患者的肾上腺皮质功能减退症

肾上腺皮质功能减退症在重症患者中也比较常见，败血症、重症肺炎、成人呼吸窘迫综合症、外伤、HIV感染或者依托咪酯治疗后的患者合并肾上腺皮质功能减退症的报道越来越多。可能和肾上腺、垂体及下丘脑的结构破坏有关；然而，有许多病情严重的患者出现HPA轴可逆性损伤。

导致危重患者出现肾上腺皮质功能减退症的病理生理机制还不明确；不过应该是皮质醇分泌减少和糖皮质激素信号转导通路受损双重机制受影响。促炎细胞因子竞争性结合ACTH受体，诱导组织对糖皮质激素抵抗。

糖皮质激素缺乏的情况下，细胞质中的糖皮质激素受体（GR）和热休克蛋白（HSP）、免疫因子结合在一起，作为复合物的一部分而存在着。当和配体结合后，受体发生构象改变，从伴侣蛋白中解离出来，进入细胞核，和抗炎或者促炎基因启动子区域的正性或负性糖皮质激素反应元件相结合。GR能够抑制促炎基因的表达，这种作用独立于DNA之外，通过相互干扰转录因子p65而发挥作用，P65是核因子κB（NF-κB）的亚单位。

这种相互作用抑制p65-p50异源二聚体移位进入细胞并在细胞内发挥作用。糖皮质激素能够通过非基因作用诱导抗炎作用。膜结合糖皮质激素受体可以在数分钟内激活激酶通路。MAPK通路被激活后，导致细胞磷脂酶A2α活性被抑制，激活了磷脂酰肌醇3-激酶，诱导内皮一氧化氮合酶的产生，从而合成一氧化氮（NO）。此外，糖皮质激素通过其受体抑制了FYN癌基因相关激酶和淋巴细胞特异性酪氨酸激酶的活性，从而破坏了T细胞受体信号转导通路。

除了败血症本身外，治疗败血症的药物也能干扰糖皮质激素的合成和信号转导。由于血供不足，垂体远侧部可诱发垂体出现缺血或坏死，NO堆积、超氧化物、中枢神经肽类或者前列腺素类物质均能减少败血症患者下丘脑-垂体激素的分泌。

多学科、多专业重症医学团队的专家召集在一起，为危重患者的肾上腺皮质功能减退提供了诊断和治疗意见。这类患者中，ACTH刺激后血清皮质醇水平低于250nmol/L(90μg/L)，随机测定血清皮质醇水平低于275nmol/L(100μg/L)，符合上述两条中任一条即可诊断为肾上腺皮质功能减退症。

败血症性休克时推荐方案：氢化可的松每日200mg，分4次给药；或者每天240mg持续静脉输注，至少连用7天。早期严重急性呼吸窘迫综合症患者推荐甲泼尼龙治疗（1mg/kg.d,至少连用14天）。其它重症疾患糖皮质激素治疗的作用还没有得到充分的阐述。

2.甲状腺功能障碍

患者同时伴有肾上腺皮质功能减退和未经治疗的甲状腺功能亢进症，甲亢时皮质醇的清除率增加，因此这种情况下糖皮质激素的剂量应该增加，大约是平时替代剂量2-3倍。另外，为了防止肾上腺危象发生，甲状腺功能减退症患者进行甲状腺激素替代治疗前，先明确是否伴有肾上腺皮质功能减退，已经明确的应先纠正肾上腺皮质功能减退，然后再开始甲状腺激素替代治疗。

3.妊娠期出现肾上腺皮质功能减退

孕期出现肾上腺皮质功能减退相当少见；但是，如果发生肾上