HBeAg（-）患者的治疗实践
2013-09-09 09:41:53   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

乙肝病毒e抗原（HBeAg）（-）慢性乙型肝炎通常发生在乙型肝炎病毒（HBV）感染自然病程后期，即再活动期（或称为免疫逃逸期）。临床表现为HBeAg（-），乙肝病毒e抗体（HBeAb）（+），可检测到HBV DNA，丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续或反复异常，肝组织学表现为炎症坏死和肝纤维化。HBeAg（-）慢性乙型肝炎患者的年龄常常高于HBeAg（+）者，其疾病进展风险较后者更大。目前认为，HBeAg（-）慢性乙型肝炎的分子基础是病毒DNA前C区和（或）BCP区变异，从而影响HBeAg的产生。

　　病例分享

　　患者，女，35岁。15年前体检时发现HBsAg（+），HBeAg（+），HBV DNA（不详），ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）均正常，当时未进行任何治疗。期间患者不定期复查，近2年来，ALT、AST反复波动升高。于我院检查发现，HBsAg（+）、HBeAg（-）、HBV DNA 4.47×107 copies/ml、ALT 126 U/L，血常规和甲状腺功能检查均正常，抗核抗体（-），被诊断为“HBeAg（-）CHB”。治疗选择PEG-IFN 180 μg/w皮下注射48周方案，同时在治疗过程中，遵循RGT原则指导治疗。患者治疗随访期间各指标变化如图和表所示。

　　当治疗到24周时，HBsAg定量已下降到131 IU/ml，下降幅度超过1 logIU/ml，同时HBV DNA也下降到最低检测限以下，根据RGT原则，继续治疗至48周。治疗结束时，患者获得了HBsAg清除。停药随访36周后，患者进一步获得了HBsAg血清学转换，产生了HBsAb。

　　■ 点评

　　通过该病例的治疗经过，给临床医生一个提示，对HBeAg阴性的CHB，我们通过PEG-IFN治疗48周，完全可获得持久的免疫控制，甚至最终获得HBsAg消失。在治疗过程中，通过RGT原则指导是关键，而在RGT中通过24周HBsAg定量水平的变化来预测预后更是关键。

　　HBeAg（-）CHB抗病毒治疗现状

　　目前，HBeAg（-）慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗仍然是一个难点，主要的治疗药物仍然是干扰素和核苷（酸）类似物。

　　核苷（酸）类似物的HBV DNA应答率较高，但患者停药后将面临高的复发风险，即使患者是在达到我国肝病指南的停药标准后停药，其复发率仍可高达80%～90%以上。在长期核苷（酸）类似物治疗过程中，患者依从性下降，且真正能够获得乙肝病毒表面抗原（HBsAg）清除，甚至产生乙肝病毒表面抗体（HBsAb）的患者比例很低。此外，核苷（酸）类似物长期使用的安全性尚不清楚。

　　干扰素不仅具有抗病毒作用，同时还具有免疫调节作用，其能通过多种机制增强患者免疫，实现对病毒的免疫控制，如干扰素可促进抗原递呈细胞的分化、成熟，增强其抗原递呈的能力，即摄取、处理、递呈抗原给T细胞，并有效地刺激T细胞的分化和成熟，促进T细胞对感染细胞的破坏。干扰素治疗的不良反应虽然较大，但其治疗疗程相对较短，为有限疗程。更重要的是，经干扰素治疗患者可获得更持久的免疫控制以及更高的HBsAg清除率或血清学转换率。

　　对于HBeAg（-）CHB患者，2012年的《欧洲肝病指南》指出，使其抗病毒治疗达到停药标准的唯一机会是目前推荐使用的48周聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗。然而，如何使HBeAg（-）CHB患者获得持久免疫控制，达到抗病毒治疗的停药标准，且停药后不复发仍是当前临床实践中的重点和难点。

　　RGT策略可改善疗效

　　在临床治疗过程中，不同患者的应答反应有差异。因此，应该采取何种策略针对患者具体情况进行个体化调整，继续治疗还是改变治疗方案？这是广大临床医生所面临的现实问题。根据2012版《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》，干扰素治疗期间，HBsAg定量检测可预测持久免疫控制，这一结论已积累了充足的循证医学证据。以HBsAg定量水平为基础的治疗应答指导治疗（RGT）策略可指导PEG-IFN治疗方案的调整，从而使得疗效提高。

　　HBeAg（-）CHB患者RGT原则为干扰素治疗24周时，如HBsAg定量水平下降＞1 logIU/ml，继续治疗至48周。治疗48周时，HBsAg定量水平＜10 IU/ml且持续下降者可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除；治疗48周时，HBsAg定量水平＞10 IU/ml，但仍持续稳定下降的患者也可延长治疗至72周或更长，以降低停药后病毒学复发危险。

　　HBsAg定量水平或为IFN治疗有效预测因素

　　监测血清HBV DNA水平在HBeAg（+）CHB患者的抗病毒治疗中扮演重要角色，然而基线血清HBV DNA水平并非HBeAg（-）CHB患者对PEG-IFN治疗持续生化学应答和血清学应答的有效预测因素。

　　最早一项来自法国的关于48例HBeAg（-）CHB患者接受PEG-IFNα-2a治疗的小规模临床研究证实，治疗期间获得病毒抑制效果，但停药后复发的患者，其病毒学指标动态变化与治疗后获得持续病毒学应答（SVR）者几乎相同。然而，治疗期间患者HBsAg水平的变化却是SVR的有效预测因素。该研究结果显示治疗12周，患者HBsAg下降＞0.5 logIU/ml对SVR的阳性预测值为97%；治疗24周，HBsAg下降＞1 logIU/ml对SVR的阳性预测值是92%。此后，血清HBsAg水平被用于预测SVR。

　　另一项研究则显示，患者血清HBsAg绝对值的变化是更好的治疗应答预测因素。HBeAg（-）CHB患者采用PEG-IFN单药或联合拉米夫定（LAM）治疗12周后，HBsAg水平＜1500 IU/ml者在治疗结束后4年时的HBsAg清除率可达37%，而HBsAg水平＞1500 IU/ml者，治疗结束后4年时的HBsAg清除率仅为4%。

　　此外尚有研究表明，IFN治疗24周，HBsAg水平较基线值下降＞10%的患者，在停止治疗1年和5年后的SVR分别为43.3%和35.8%，而HBsAg水平下降＜10%者SVR均为13.3%。

　　最近一项研究也显示，IFN治疗24周HBsAg水平较基线下降1 logIU/ml的患者，可预测其经48周IFN治疗将获得更高的SVR。HBeAg（-）CHB患者应用IFN治疗24周，HBsAg水平下降＞1 logIU/ml者停药24周时，SVR高达92%；HBsAg定量下降≥10%者停药5年HBsAg清除率为22%，其中，治疗24周HBsAg定量下降≥10%的中国亚组患者，停药24周HBV DNA≤10000 copies/ml的比例高达70%。

　　影响疗效的其他因素

　　当然，HBeAg（-）CHB患者在遵循RGT的原则进行干扰素治疗的过程中，仍须考虑一些其他因素，如HBV不同基因型感染的患者，预测其持久免疫控制的HBsAg绝对值不同；患者白介素（IL）-28 单核苷酸多态性（SNP ）的差异也可影响其经干扰素治疗是否能获得持久免疫控制；对于治疗早期HBsAg应答良好而后续治疗中HBsAg水平无明显下降者，是否需要延长治疗，或联合核苷（酸）类似物治疗及开始联合治疗的时间点等问题，均是值得进一步的临床研究。我们期望在将来的临床研究中可进一步结合以上因素，优选患者进行治疗，以达到最佳临床疗效。