基因组学与药物反应
2013-02-13 13:14:06   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　芳香酶抑制药

　　病人种系基因组的基因多态性也可在癌症治疗的疗效反应变异中起重要作用。乳腺癌的内分泌治疗66,67提供了一个引人注目的例子：即全基因组关联研究如何导致识别出了一种机制，这种机制似乎是造成药物诱导的严重不良反应（限制一些病人的治疗选择）的原因。

　　大约70%的绝经后乳腺癌妇女的肿瘤表达雌激素受体。使用他莫昔芬阻断这种受体或通过抑制芳香酶（催化雌激素合成）阻断雌激素合成可使复发率下降一半66-68。

　　但是，使用芳香酶抑制药也可引起严重的肌肉骨骼疼痛（在一些研究中达10%~20%），从而导致妇女终止治疗67。一项采用DNA样本（来自一项芳香酶抑制药治疗乳腺癌妇女的大规模临床试验）的全基因组关联研究（被称为MA.27）（ClinicalTrials.gov编号, NCT00968214）显示，肌肉骨骼疼痛与编码T-细胞白血病-淋巴瘤（TCL）蛋白的基因簇变异体之间存在相关性。显示有最强（虽然无显著性）相关性的标志物在TCL1A附近创建了一个新的雌激素-反应原件69。功能研究显示，与肌肉骨骼疼痛易感性相关的标志物也与雌激素暴露后TCL1A表达增加相关。TCL1A调节白介素-17受体A（类风湿性关节炎病人治疗的一个实验性靶点）的表达70。这些观察结果如果得到证实，则有可能提供有关雌激素与关节疼痛之间关系的新知识。

　　这个例子说明了与药物基因组学研究及其在临床实践中应用相关的多种挑战和机遇。首先，如果有合适的样本集，需要重复未被全基因组关联研究揭示的相关性。但是，MA.27是一项芳香酶抑制药的大规模临床试验，跨时8年，耗资超过3500万美元。因此，确定一个大而合适的样本来重复检测将很困难。在不能获得或难以得到重复样本的情况下，药物基因组学研究有可能从采用功能鉴定来帮助检验全基因组研究的结果中获益。例如，功能研究数据（即表型相关标志物与TCL1A表达之间的相关性）提供的生物学可信性，可增强遗传相关性由生物学驱动而非偶然性的可信度。最后要考虑的是临床背景。由于芳香酶抑制药在治疗乳腺癌方面的益处仅略高于他莫昔芬，并且他莫昔芬比芳香酶抑制药便宜很多，因此肌肉骨骼疼痛危险增高的病人可采用一种明确的替代治疗方法。因此，一种有充分预测效力可识别出这种病人的基因检测有可能具有临床应用价值。

　　临床转化

　　使用基因分型为临床用药决策提供依据的做法尚未被普遍应用。药物基因组学临床应用的步伐缓慢有多个原因。显然，最重要的问题是需要确立临床实用性，以支持基因分型的价值。在缺乏这种证据的情况下，付费者不太可能为常规使用药物遗传学检测支付费用，并且大多数病人将仍然得不到这些检测。有关确定临床实用性所需数据的水平或性质似乎没有多少共识7。

　　无论每种情况需要何种证据水平，都必须建立简单的临床流程来帮助医师解释和使用遗传数据。这一目标有可能通过开发嵌套在电子病历系统中的即时工具来最好地实现。即使采用这种工具，医师和其他医疗保健提供者仍然需要知道这个生物医学科学领域，以便在临床上使用这些信息。尚需要做出极大努力，对卫生保健队伍的所有成员进行临床基因组学教育。

　　在最近几年中，当过度的危险与一种基因标志物有令人信服的联系时，FDA则积极地进行药物标签修订。本文已经介绍了多个这样的例子；更多例子列于FDA的药物标签中药物基因组学生物标志物的表（www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm）中。FDA对在没有相关基因型检测的情况下处方氯吡格雷和阿巴卡韦发布的警告，是审理部门态度越来越积极的范例。

　　结论

　　有关基因组学在临床医学中应用步伐缓慢的问题，在科学文献71-74和大众媒体75中有大量评论。我们希望，我们已经为基因组学在药物治疗中应用所取得的进展可能有助于药物的选择和使用，并降低药物不良反应的发生几率提供了一些保障。与研究结果的重复和相关变异体临床意义的证据发展相关的挑战，强调了功能实验对检验生物学可信性和扩展我们对药物机制了解的重要性。最后，如果药物基因组学检测成为临床实践的一个常规部分，则必须应对一系列学术、法规和心理因素。FDA要求药物标签中写明药物基因组学信息，将成为临床实践接受药物基因组学的一个重要步骤。也许同样重要的是，医师愿意重新审视不太理想的药理学管理项目。

　　（N Engl J Med 2011;364:1144-53. March 24,2011）[4850501]

　　（吕国平 译）