结核菌耐药产生原因和治疗原则
2012-03-25 12:19:08   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

　　2010年3月，世界卫生组织（WHO）发布的《耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）：2010年全球监测与反应报 告》显示，2008年，全球估计新发TB病例940万，MDR-TB病例44万，其中1/3已死亡。估计全球近50%的MDR-TB病例来自中国和印度， 在部分地区，每4个TB患者中就有一个会发展为标准药物治疗不能治愈的患者。全球估计有5000万人受到MDR-TB感染，MDR-TB病例总数排名第一 至五位的国家为印度、中国、俄罗斯、南非和孟加拉国。全球超过50个国家存在XDR-TB。

　　我国为TB高耐药率国家之一，全国第四次TB流行病学抽样调查资料显示，在随机抽取的TB菌株中，总耐药率为27.8%，初始耐药率 18.6%，获得性耐药率46.5%，耐多药率10.7%。2007年中国报告新发肺TB患者130万例，复治患者18万例。据2007~2008年全国 耐药TB基线调查结果估算，我国每年新发肺TB患者的耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%，估算全国每年新发MDR-TB患者12万例，其中涂 阳患者8万例，XDR-TB患者近1万例。

　　耐药结核病的分类和定义

　　耐药TB（DR-TB）是体外试验证实患者感染人型结核分枝杆菌，对一种或多种抗TB药物耐药，是不同类型耐药的总称。

　　据耐药种数分类可分为单耐药（SDR，对一种抗结核药耐药）、多耐药（PDR，对一种以上抗结核药耐药，但 不同时对异烟肼和利福平耐药）、MDR（至少同时对异烟肼和利福平耐药）、XDR（除对异烟肼和利福平耐药外，还同时对卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素 中的任一注射类药物和氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星中的任一氟喹诺酮类药物耐药）和全耐药（TDR，对现有一线抗结核药和进行药敏试验的所有二线抗结核 药均耐药）五类。

　　因药物化学结构相似产生交叉耐药 分为单向（如对卡那霉素耐药后，对链霉素亦耐药，但若先对链霉素耐药，对卡那霉素仍可敏感，故应按顺序选药）和双向（在对一种药物耐药时，对相应的另一种药也产生耐药，如异烟肼和异烟腙等）。

　　据耐药发生情况分类 分为原发（从未接受过治疗或治疗＜1个月者出现耐药，多因受耐药患者传染而致）、初始[声称（忘记或隐瞒治疗史）从未接受过治疗者发生耐药]及继发（获得）性耐药（原本对药物敏感者在治疗中发生耐药）。

　　据结核菌的基因和菌种特性分类 分为自然（每个野生菌基因中都有极低的突变率，在无药物存在的条件下可自然耐药，但对各种药物耐药率不同，且可因治疗不当形成继发耐药菌）或固有耐药（对某些药物天然不敏感，代代相传，产生和消失与药物接触无关）等。

　　其他还有一过性耐药等，指在治疗过程中（一般在4~5个月时）培养出少量耐药菌，但无临床或细菌学意义，不必改变治疗方案仍可治疗成功。

　　耐药肺结核的危害

　　因可选药品少且昂贵，治疗难度大、成本高，尤其耐多药、广泛耐药甚至全耐药的存在，使治疗成功率大大降低，甚至成为不治之症。

　　此外，一些不能治愈的MDR-TB患者作为传染源，持续不断地引起耐药结核菌的传播，使原发MDR-TB患者增多。

　　耐药产生的原因

　　抗结核治疗不当

　　卫生服务者提供治疗方案不当 ① 指南合理但执行者未按其治疗，如在治疗失败的方案上单加一种新药或予错误的治疗方案，或反复多次用氟喹诺酮类药物治疗“社区获得性肺炎”，致对该类药物耐药；② 医师的耐药治疗培训不足；③ 监测和管理不力。

　　药品供应和质量不足 ① 质量差，缺乏监管；② 供应中断；③ 保存条件差；④ 药品剂量不足或不合理。

　　患者服药不当 ① 依从性差，神经精神疾病患者等特殊人群不配合治疗；② 缺乏结核病治疗常识，仅凭症状好 转就停药；③ 无法支付药费和监测费用；④ 取药不便；⑤ 隐瞒病史，不注意休息而继续工作或上学；⑥ 胃肠功能紊乱或合并其他疾病，影响药物的吸 收；⑦ 生活方式不健康，存在物质依赖，不配合治疗。

　　存在结核菌耐药基因

　　结核菌可在药物作用下通过调节酶系统，改变代谢途径，从而继续生存及繁殖；或通过药物作用淘汰敏感菌，使不敏感菌相对突出；或菌体DNA分子中某一特定位置结构改变（观察证实，耐药性的产生与变异率一致）。

　　结核菌95%以上的基因变异是由药物直接引起。MDR-TB是结核菌对单个药物的耐药基因突变累积而成的，经过合理的治疗，绝大多数可以治愈，但不充分和不合理的治疗将导致耐药菌增殖，最终使临床上耐药菌显著增多。

　　耐药肺结核化疗方案的制定原则

　　SDR和PDR-TB应按耐药现状制定合理治疗方案，尤其对异烟肼或利福平耐药患者，因所耐药品是复治方案的主要杀菌药，将对复治方案的有效性构成严重威胁。因此，既要参考WHO方案，还要兼顾我国国情及患者依从性等因素，选择至少4种敏感药组成适宜的治疗方案，疗程12~18个月。

　　在对异烟肼、利福平或氧氟沙星耐药时，应选用不同作用机制的敏感药，如乙胺丁醇、对氨基水杨酸等。若对异烟肼、利福平或氧氟沙星敏感，为减少不 良反应和适当提高剂量，可选同类药品如水杨酸异烟肼片、利福喷汀或左氧氟沙星等。成功治愈复治中的SDR和PDR-TB是阻止MDR-TB产生的重要环 节，应坚持最大程度治愈的原则。

　　MDR-TB WHO和我国均有治疗指南。2011年WHO指南强调，所有TB患者在治疗前均须做药敏试验，治疗期间每月进行痰涂片和培养是早期明确治疗是否成功的最好策略。痰菌阴转后应每月查一次痰涂片，每季度查一次痰培养。全程监测不良反应。

　　MDR-TB标准化治疗方案不应包括乙胺丁醇和第五组两类药物。其他见MDR-TB化学治疗方案。