2011年急性髓系白血病治疗进展
2012-02-13 11:14:33   来源:中国医学论坛报   作者:  评论:0 点击:

2011 年,有关急性髓系白血病(AML)临床治疗的论著最多,约占白血病治疗学的42%,共在全球发表论著4258 篇。中国学者也制定了中国版AML 和急性早幼粒细胞白血病(APL)诊疗指南,已和国际同步。

  AML是白血病的最常见类型,占成人急性白血病的80%左右,也是临床研究最活跃的领域之一。中国学者发明的全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)已经成为治愈APL的国际金标准方案,是国际血液学领域公认的最成功的恶性肿瘤靶向治疗。

  AML是一种异质性恶性肿瘤性疾病。近20 年里,AML 的临床治疗进展较多,大量影响AML预后因子被发现促进了我们对AML生物学特征的认识及 新治疗靶点的探索,尤其是针对细胞遗传学正常的AML(约占45%~50%)。这些新的预后指标包括FLT3、NPM1、CEBPA 等基因突变,成为 AML临床治疗的最大亮点。

  APL 的诱导分化治疗

  在欧美国家,APL 的诱导分化治疗仍以ATRA诱导治疗为主,然后采用蒽环类药物联合治疗,70%的APL患者可获得10年无病生存(DFS),且 低危组患者10 年DFS率可达90%。中国学者在治疗APL患者时仍联合维持治疗,这样可提高APL的治愈率,但缺乏多中心的循证医学证据。

  ATO是治愈APL的主要诱导分化凋亡药物,其主要作用于PML融合基因,并直接作用于APL的致病蛋白。我国哈尔滨学者首先应用ATO治疗APL获 成功后,美国学者随后证实了ATO的疗效。同时,中国学者应用ATO治疗复发难治APL也获得了较好疗效,已成为全世界治疗复发APL的金标准方案。 ATRA主要通过改变基因转录诱导分化,而ATO主要是通过改变蛋白质组诱导凋亡,二者有协同作用。所以,中国学者采用ATRA 联合ATO 进行双诱导 治疗,完全缓解(CR)率达96%,5年DFS率达90%。

  AML化疗方案的优化

  对于55岁以下患者,AML标准的化疗方案已取得很好的临床疗效,5 年总生存(OS)率已达40%,但还有60%的患者疗效不佳,如何进一步提高疗 效,还需开展大量临床研究。德国学者报告了应用ATRA联合常规化疗治疗550例60岁以下AML患者的多中心临床试验AMLSG 07-04。结果发 现,与对照组相比,NPM1突变者无事件生存(EFS)和OS有显著改善,不良反应的发生率和严重程度与对照组无无明显差异。研究提示,对于NPM1 突 变的AML 患者,ATRA协同化疗可获长期DFS。

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  图AML血象图

年轻AML患者的初治治疗

  大剂量柔红霉素+阿糖胞苷

  西南肿瘤协作组(SWOG)的研究表明,年轻AML 患者接受大剂量柔红霉素治疗(70 mg/(m2·d),共3 天)可获得良好的CR率。在癌症 和白血病协作组B(CALGB)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,研究者提高了柔红霉素和依托泊苷的剂量,阿糖胞苷(Ara-C)剂量不变,加或不加多药耐药逆转剂 PSC 833(valspodar)。该研究发现,95 mg/m2剂量的柔红霉素安全有效,CR率有所提高。

  上述研究促使东部肿瘤协作组(ECOG)探索标准剂量Ara-C 联合柔红霉素45 mg/m2 或90 mg/m2×3天的疗效(E1900研 究),该研究共入组647例患者,结果显示大剂量组CR 率为70.6%,标准剂量组为57.3%;在各分子或细胞遗传学亚组中,大剂量组缓解率类似于或 高于标准剂量组;大剂量组早期死亡率和3、4、5级毒性反应的发生率并未增加;巩固治疗和移植前评估显示,心脏毒性(包括心律失常、充血性心力衰竭、射血 分数降低)并不多见,剂量强化策略也不会因此受限,即使接受两个周期的诱导治疗,柔红霉素总剂量达135mg/m2 的患者亦如此。蒽环类药物剂量的增加 使得该组患者得以接受缓解后治疗,包括两个周期大剂量Ara-C及后续的靶向或移植治疗。CR率的改善使OS率显著提高,尤其改善了具有良好或中等细胞遗 传学特征患者及50岁以下患者的生存。

  由于部分亚组样本量小,该研究未能证实年龄超过50岁、不良细胞遗传学特征、FLT3-ITD(内部串联重复序列)或MLL 基因(混合系白血病)-PTD(部分串联重复)患者的生存得到改善。因此,年龄<60岁的患者应考虑增大蒽环类药物的剂量。

  定时序贯疗法

  儿童肿瘤协作组采取了另外一种剂量强化策略,即无论首个诱导方案疗效如何,均在规定的时间点给予第二个诱导方案。这种定时序贯策略有利于患者获得CR,改善OS。

  德国AML 研究组(AMLSG)观察了类似策略在成年患者中的疗效。该研究入组172例患者,间隔11~12天给予两次s-HAM(序贯-大剂量 Ara-C+米托蒽醌)治疗,剂量为HAM方案剂量的83%,而不是在第一次化疗血细胞计数恢复后再开始第二次化疗。结果显示:143 例(83%)有 效,62%达CR,22%达CRi(CR伴血小板不完全恢复);75例患者能进行缓解后治疗;尽管随访时间仅13个月,OS的改善却令人印象深刻。上述策 略被称为“定时序贯疗法”,目的是杀伤处于细胞周期中的白血病细胞,除了在白血病少量残留时即进行较强的巩固治疗外,目前尚不清楚该方案的应用有无其他理 由。

  法国急性白血病学会近期的一项临床试验(ALFA 9000 研究)结果表明:增强剂量的“3+7”诱导方案(柔红霉素80 mg/m2×3 天+Ara-C 200 mg/m2×7天)与双诱导或定时序贯的疗效相同;三组患者巩固治疗均为氨吖啶联合Ara-C,及米托蒽醌联合Ara-C和依托 泊苷,除定时序贯组50岁以下的患者无复发生存(RFS)率有所提高外,三组OS并无差异;“3+7”方案疗效不劣于其他治疗策略,且简单易行、并发症 少、中性粒细胞缺乏时间和住院天数缩短,因此更具优势。

  大剂量Ara-C

  大剂量Ara-C方案诱导治疗是AML年轻初治患者的另一种选择。标准剂量Ara-C 方案为100~200 mg/m2,连续滴注7天,大剂量 Ara-C 方案则为18~24 g/m2,分4~6天给予。有研究显示,大剂量Ara-C方案可改善患者RFS。但最近的荟萃分析表明大剂量Ara-C 的诱导治疗方案并不改善OS。既往有心脏病、不能使用蒽环类药物者可选择大剂量Ara-C或含嘌呤类似物的方案诱导治疗,这些方案的缓解率可与“3+7” 方案媲美,但不会造成心脏疾患的恶化。

  欧洲学者报告的多中心随机Ⅲ期研究比较了大剂量AraC[HD-AraC,3 g/(m2·12 h)×4天]联合柔红霉素[50 mg /(m2·d)× 3天]和依托泊苷[50 mg/(m2·d)×5 天]与标准剂量AraC[SD-AraC,100 mg/(m2·d)×10 天] 治疗年龄<61岁初治AML患者的疗效和安全性(EORTC-LG /GIMEMA研究)。SD-AraC组和HD-AraC组随机入组969例和 973 例患者,随访6年后结果表明:经1~2个疗程的诱导化疗后,SD-AraC 组和HD-AraC组CR率分别为71.9%和78.7% (P =0.002);但两组OS 率(38.7%对42.5%)和PFS率(41.5%对44.7%)无显著差异。亚组分析显示,在年龄<46 岁的患 者中,SD-AraC 组和HD-AraC 组6 年OS 率分别为43.4% 和51.9%(P =0.009);而在年龄>45岁亚组,两方案组 6 年OS 和PFS 均无差异。因此,HD-AraC疗效优于SD-AraC仅见于年龄46岁以下患者。
老年AML患者的治疗

  AML仍是老年(≥60岁)人群常见的恶性肿瘤之一,年龄是影响AML预后的一个重要因素,老年AML患者预后差多与其生物学特征有关,如一般情况较差、合并症多、多有前驱血液病史、预后不良核型多及原发耐药率高等。

  GO(吉妥珠单抗-奥佐米星)是靶向CD33抗原的单克隆抗体,尽管美国食品与药物监督管理局(FDA)因GO 应用中出现严重并发症而终止了其在难 治复发老年AML中的应用,但法国学者仍报告了GO联合化疗治疗50~70岁初发AML的多中心临床试验,该研究入组280例患者,其中低危者9例、中危 者177例、高危者57例,对照组为标准的DA(柔红霉素+AraC)方案,试验组为DA+GO。结果表明,两组总有效率(ORR)无明显差异 (75% 对80%),但试验组2年的EFS率(15.6%对41.4%)和DFS率(18.1%对48.5%)显著优于对照组,DA+GO组中位生存时 间也显著优于对照组(25.4个月对15.3个月)。这说明GO联合化疗对初发的老年AML患者仍具有优势。

  AML的靶向治疗

  伊马替尼靶向BCR-ABL 治疗CML 取得了巨大成功,但由于AML的异质性,其靶向治疗的进展仍缓慢。

  mTORC1抑制剂

  哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)信号途径是AML 幼稚细胞增殖的关键通路,mTORC1抑制剂依维莫司(RAD001)已被证实治疗实体肿瘤有效,但对AML是否有效尚不清楚。

  法国学者报告了RAD001 联合大剂量化疗治疗21例65岁以下复发AML 患者的Ⅰ期临床试验,试验中RAD001口服剂量为10~70 mg, 第1-7天,柔红霉素剂量60 mg/m2,第1-3天,阿糖胞苷剂量为200 mg/m2,第1-7天。结果表明,15例患者达CR,其中8例患者 RAD001口服剂量为50 mg和60 mg。

  脂质体靶向治疗

  CPX-351是Ara-C和柔红霉素按5:1摩尔比混合成的脂质体,由于白血病细胞可优先摄取脂质体后在骨髓中积聚,CPX-351可最大限度地发挥抗肿瘤的协同作用。

  欧美学者报告了125例初次复发的65岁以下AML患者接受CPX-351治疗(100 U/m2,第1、3、5天)和挽救治疗的研究结果。结果表 明:与对照相比,CPX-351具有较好的抗白血病活性,CR率分别为51%和42%;在欧洲预后指数(EPI)评分不良的群体中,CPX-351组反应 率为23/56例(41.1%),而对照组仅为9/30例(30%);先前未接受造血干细胞移植(HSCT)的群体中,CPX-351组CR率为56%, 而对照组仅为41%。因此说明CPX-351较挽救治疗疗效更好。
 抗DNA甲基化药物

  近年的大量研究证明,DNA甲基化异常在AML 的发生发展中发挥重要作用,AML的去甲基化治疗是建立在AML甲基化研究基础上,其作用机理不同于柔红霉素和Ara-C等传统化疗药物,该新方法对复发及耐药AML有一定疗效。

  美国学者利用去甲基化药物地西他滨治疗AML患者,试图探讨地西他滨是否可通过逆转DNMT3A功能异常导致的基因沉默达到治疗AML的目的,该研究 纳入46例初治或复发的AML 患者,其中8 例具有DNMT3A突变(17%),应用小剂量(20 mg/d,第1~10 天)地西他滨治疗。结果显 示,总CR率为41%,DNMT3A突变阳性者CR率为75%,DNMT3A野生型患者CR率为34%,5例DNMT3A突变阳性伴NMP1阳性患者均达 CR,DNMT3A 突变阳性患者OS 期长于DNMT3A 野生型患者(16.8 个月对11.0 个月)。尽管研究样本数不多,但可发现地西他滨对 DNMT3A突变阳性AML患者具有潜在的临床疗效。

  此外,研究者还发现microRNA-29b在AML中可靶向甲基化转移酶产生去甲基氧化和抑癌基因的活性,据此他们将microRNA-29b 制 备成纳米颗粒,将microRNA-29b转入AML细胞,增强地西他滨杀伤AML细胞的能力,该方法已在体外实验中观察到疗效。

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  图野生型FLT3 的结构和激活

  FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因转录生成FLT3 信使RNA(mRNA),翻译成为FLT3 蛋白。FLT3 蛋白包含5 个细胞外免疫球蛋白样结构域(E),1 个跨膜区(TM),1 个近膜域(JM)和两个酪氨酸激酶样结构域(K),胞质内FLT3 发生糖基化(G),锚定于细胞膜。细胞膜表面野生型FLT3 是单体并未被激活,直到FLT3 配基(L)可能以二聚体的形式结合于受体,诱导受体二聚化,促使FLT3 酪氨酸激酶结构域的磷酸化(P),从而激活受体和下游效应物。二聚体受体可迅速内化和降解。

  其他

  氨肽酶可选择性降解AML细胞的氨基酸,tosedostat是M1/17氨肽酶类家族口服抑制剂,对难治复发的老年AML有效。美国M.D.安德森 (Anderson)癌症中心学者应用tosedostat 治疗73 例难治复发老年AML 的Ⅱ 期随机多中心临床试验显示,接受 tosedostat 治疗者的ORR 和OS 较对照组均有显著改善,不良反应也可以耐受,相关Ⅲ期临床试验正在进行中。

  受体酪氨酸激酶FLT3 基因一直作为临床治疗AML的靶点而备受关注。在初始诊断的AML 患者中,约1/3 的患者发生FLT3 的激活突变,且 突变与不良预后相关。多靶点激酶抑制剂lestaurtinib(CEP701)具有抵抗FLT3的潜在活性,在单药治疗研究中发现其抑制FLT3 活性 大于85%时的持续血药浓度可作为临床反应的首要条件。

  最近关于lestaurtinib 联合化疗治疗FLT3 突变、复发AML 患者的研究显示,lestaurtinib并未改善临床疗效,但最后结 论认为,这是由于FLT3活性抑制大于85%的患者比例较低(58%)。该研究还发现化疗期间FLT3 配体的表达水平升高,升高的FLT3配体的表达水 平阻碍了FLT3的体外有效性。

  正在进行的随机研究(NCRI AML15和17)中,118 例新诊断的FLT3 突变的AML患者(非APL)在每个疗程(共4疗程)的化疗结束 后接受28 天的lestaurtinib治疗。中位随访时间为30个月。其中,49例患者接受了异基因HSCT(37 例在第一次CR 时,28 例患 者接受清髓性移植,21例患者接受减低剂量移植)。118例FLT3 突变的患者与病理、年龄相匹配的对照患者进行了非随机的临床效果比较。结果表明,与 对照组相比,lestaurtinib 组在CR 率(92% 对90%)、两年累计复发率(47%对55%)和2年OS率等方面有适当改善(50%对 47%)。

  总之,AML的治疗,尤其是难治复发和老年AML的治疗仍然是难点,期待新的靶向药物的出现。

 

作者:哈尔滨血液病肿瘤研究所马军

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