2011年急性髓系白血病治疗进展
2012-02-13 11:14:33   来源：中国医学论坛报   作者：  评论：0 点击：

2011 年，有关急性髓系白血病（AML）临床治疗的论著最多，约占白血病治疗学的42%，共在全球发表论著4258 篇。中国学者也制定了中国版AML 和急性早幼粒细胞白血病（APL）诊疗指南，已和国际同步。

　　AML是白血病的最常见类型，占成人急性白血病的80%左右，也是临床研究最活跃的领域之一。中国学者发明的全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）已经成为治愈APL的国际金标准方案，是国际血液学领域公认的最成功的恶性肿瘤靶向治疗。

　　AML是一种异质性恶性肿瘤性疾病。近20 年里，AML 的临床治疗进展较多，大量影响AML预后因子被发现促进了我们对AML生物学特征的认识及 新治疗靶点的探索，尤其是针对细胞遗传学正常的AML（约占45%~50%）。这些新的预后指标包括FLT3、NPM1、CEBPA 等基因突变，成为 AML临床治疗的最大亮点。

　　APL 的诱导分化治疗

　　在欧美国家，APL 的诱导分化治疗仍以ATRA诱导治疗为主，然后采用蒽环类药物联合治疗，70%的APL患者可获得10年无病生存（DFS），且 低危组患者10 年DFS率可达90%。中国学者在治疗APL患者时仍联合维持治疗，这样可提高APL的治愈率，但缺乏多中心的循证医学证据。

　　ATO是治愈APL的主要诱导分化凋亡药物，其主要作用于PML融合基因，并直接作用于APL的致病蛋白。我国哈尔滨学者首先应用ATO治疗APL获 成功后，美国学者随后证实了ATO的疗效。同时，中国学者应用ATO治疗复发难治APL也获得了较好疗效，已成为全世界治疗复发APL的金标准方案。 ATRA主要通过改变基因转录诱导分化，而ATO主要是通过改变蛋白质组诱导凋亡，二者有协同作用。所以，中国学者采用ATRA 联合ATO 进行双诱导 治疗，完全缓解（CR）率达96%，5年DFS率达90%。

　　AML化疗方案的优化

　　对于55岁以下患者，AML标准的化疗方案已取得很好的临床疗效，5 年总生存（OS）率已达40%，但还有60%的患者疗效不佳，如何进一步提高疗 效，还需开展大量临床研究。德国学者报告了应用ATRA联合常规化疗治疗550例60岁以下AML患者的多中心临床试验AMLSG 07-04。结果发 现，与对照组相比，NPM1突变者无事件生存（EFS）和OS有显著改善，不良反应的发生率和严重程度与对照组无无明显差异。研究提示，对于NPM1 突 变的AML 患者，ATRA协同化疗可获长期DFS。

　　

　　图AML血象图

年轻AML患者的初治治疗

　　大剂量柔红霉素+阿糖胞苷

　　西南肿瘤协作组（SWOG）的研究表明，年轻AML 患者接受大剂量柔红霉素治疗（70 mg/（m2·d），共3 天）可获得良好的CR率。在癌症 和白血病协作组B（CALGB）的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，研究者提高了柔红霉素和依托泊苷的剂量，阿糖胞苷（Ara-C）剂量不变，加或不加多药耐药逆转剂 PSC 833（valspodar）。该研究发现，95 mg/m2剂量的柔红霉素安全有效，CR率有所提高。

　　上述研究促使东部肿瘤协作组（ECOG）探索标准剂量Ara-C 联合柔红霉素45 mg/m2 或90 mg/m2×3天的疗效（E1900研 究），该研究共入组647例患者，结果显示大剂量组CR 率为70.6%，标准剂量组为57.3%；在各分子或细胞遗传学亚组中，大剂量组缓解率类似于或 高于标准剂量组；大剂量组早期死亡率和3、4、5级毒性反应的发生率并未增加；巩固治疗和移植前评估显示，心脏毒性（包括心律失常、充血性心力衰竭、射血 分数降低）并不多见，剂量强化策略也不会因此受限，即使接受两个周期的诱导治疗，柔红霉素总剂量达135mg/m2 的患者亦如此。蒽环类药物剂量的增加 使得该组患者得以接受缓解后治疗，包括两个周期大剂量Ara-C及后续的靶向或移植治疗。CR率的改善使OS率显著提高，尤其改善了具有良好或中等细胞遗 传学特征患者及50岁以下患者的生存。

　　由于部分亚组样本量小，该研究未能证实年龄超过50岁、不良细胞遗传学特征、FLT3-ITD（内部串联重复序列）或MLL 基因（混合系白血病）-PTD（部分串联重复）患者的生存得到改善。因此，年龄＜60岁的患者应考虑增大蒽环类药物的剂量。

　　定时序贯疗法

　　儿童肿瘤协作组采取了另外一种剂量强化策略，即无论首个诱导方案疗效如何，均在规定的时间点给予第二个诱导方案。这种定时序贯策略有利于患者获得CR,改善OS。

　　德国AML 研究组（AMLSG）观察了类似策略在成年患者中的疗效。该研究入组172例患者，间隔11~12天给予两次s-HAM（序贯-大剂量 Ara-C+米托蒽醌）治疗，剂量为HAM方案剂量的83%，而不是在第一次化疗血细胞计数恢复后再开始第二次化疗。结果显示：143 例（83%）有 效，62%达CR，22%达CRi（CR伴血小板不完全恢复）；75例患者能进行缓解后治疗；尽管随访时间仅13个月，OS的改善却令人印象深刻。上述策 略被称为“定时序贯疗法”，目的是杀伤处于细胞周期中的白血病细胞，除了在白血病少量残留时即进行较强的巩固治疗外，目前尚不清楚该方案的应用有无其他理 由。

　　法国急性白血病学会近期的一项临床试验（ALFA 9000 研究）结果表明：增强剂量的“3+7”诱导方案（柔红霉素80 mg/m2×3 天+Ara-C 200 mg/m2×7天）与双诱导或定时序贯的疗效相同；三组患者巩固治疗均为氨吖啶联合Ara-C，及米托蒽醌联合Ara-C和依托 泊苷，除定时序贯组50岁以下的患者无复发生存（RFS）率有所提高外，三组OS并无差异；“3+7”方案疗效不劣于其他治疗策略，且简单易行、并发症 少、中性粒细胞缺乏时间和住院天数缩短，因此更具优势。

　　大剂量Ara-C

　　大剂量Ara-C方案诱导治疗是AML年轻初治患者的另一种选择。标准剂量Ara-C 方案为100~200 mg/m2，连续滴注7天，大剂量 Ara-C 方案则为18~24 g/m2，分4~6天给予。有研究显示，大剂量Ara-C方案可改善患者RFS。但最近的荟萃分析表明大剂量Ara-C 的诱导治疗方案并不改善OS。既往有心脏病、不能使用蒽环类药物者可选择大剂量Ara-C或含嘌呤类似物的方案诱导治疗，这些方案的缓解率可与“3+7” 方案媲美，但不会造成心脏疾患的恶化。

　　欧洲学者报告的多中心随机Ⅲ期研究比较了大剂量AraC[HD-AraC，3 g/（m2·12 h）×4天]联合柔红霉素[50 mg /（m2·d）× 3天]和依托泊苷[50 mg/（m2·d）×5 天]与标准剂量AraC[SD-AraC，100 mg/（m2·d）×10 天] 治疗年龄＜61岁初治AML患者的疗效和安全性（EORTC-LG /GIMEMA研究）。SD-AraC组和HD-AraC组随机入组969例和 973 例患者，随访6年后结果表明：经1~2个疗程的诱导化疗后，SD-AraC 组和HD-AraC组CR率分别为71.9%和78.7% （P =0.002）；但两组OS 率（38.7%对42.5%）和PFS率（41.5%对44.7%）无显著差异。亚组分析显示，在年龄＜46 岁的患 者中，SD-AraC 组和HD-AraC 组6 年OS 率分别为43.4% 和51.9%（P =0.009）；而在年龄＞45岁亚组，两方案组 6 年OS 和PFS 均无差异。因此，HD-AraC疗效优于SD-AraC仅见于年龄46岁以下患者。
老年AML患者的治疗

　　AML仍是老年（≥60岁）人群常见的恶性肿瘤之一，年龄是影响AML预后的一个重要因素，老年AML患者预后差多与其生物学特征有关，如一般情况较差、合并症多、多有前驱血液病史、预后不良核型多及原发耐药率高等。

　　GO（吉妥珠单抗-奥佐米星）是靶向CD33抗原的单克隆抗体，尽管美国食品与药物监督管理局（FDA）因GO 应用中出现严重并发症而终止了其在难 治复发老年AML中的应用，但法国学者仍报告了GO联合化疗治疗50~70岁初发AML的多中心临床试验，该研究入组280例患者，其中低危者9例、中危 者177例、高危者57例，对照组为标准的DA（柔红霉素+AraC）方案，试验组为DA+GO。结果表明，两组总有效率（ORR）无明显差异 （75% 对80%），但试验组2年的EFS率（15.6%对41.4%）和DFS率（18.1%对48.5%）显著优于对照组，DA+GO组中位生存时 间也显著优于对照组（25.4个月对15.3个月）。这说明GO联合化疗对初发的老年AML患者仍具有优势。

　　AML的靶向治疗

　　伊马替尼靶向BCR-ABL 治疗CML 取得了巨大成功，但由于AML的异质性，其靶向治疗的进展仍缓慢。

　　mTORC1抑制剂

　　哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号途径是AML 幼稚细胞增殖的关键通路，mTORC1抑制剂依维莫司（RAD001）已被证实治疗实体肿瘤有效，但对AML是否有效尚不清楚。

　　法国学者报告了RAD001 联合大剂量化疗治疗21例65岁以下复发AML 患者的Ⅰ期临床试验，试验中RAD001口服剂量为10~70 mg， 第1-7天，柔红霉素剂量60 mg/m2，第1-3天，阿糖胞苷剂量为200 mg/m2,第1-7天。结果表明，15例患者达CR，其中8例患者 RAD001口服剂量为50 mg和60 mg。

　　脂质体靶向治疗

　　CPX-351是Ara-C和柔红霉素按5：1摩尔比混合成的脂质体，由于白血病细胞可优先摄取脂质体后在骨髓中积聚，CPX-351可最大限度地发挥抗肿瘤的协同作用。

　　欧美学者报告了125例初次复发的65岁以下AML患者接受CPX-351治疗(100 U/m2，第1、3、5天)和挽救治疗的研究结果。结果表 明：与对照相比，CPX-351具有较好的抗白血病活性，CR率分别为51%和42%；在欧洲预后指数（EPI）评分不良的群体中，CPX-351组反应 率为23/56例（41.1%），而对照组仅为9/30例（30%）；先前未接受造血干细胞移植（HSCT）的群体中，CPX-351组CR率为56%， 而对照组仅为41%。因此说明CPX-351较挽救治疗疗效更好。
　抗DNA甲基化药物

　　近年的大量研究证明,DNA甲基化异常在AML 的发生发展中发挥重要作用,AML的去甲基化治疗是建立在AML甲基化研究基础上,其作用机理不同于柔红霉素和Ara-C等传统化疗药物,该新方法对复发及耐药AML有一定疗效。

　　美国学者利用去甲基化药物地西他滨治疗AML患者，试图探讨地西他滨是否可通过逆转DNMT3A功能异常导致的基因沉默达到治疗AML的目的，该研究 纳入46例初治或复发的AML 患者，其中8 例具有DNMT3A突变（17%），应用小剂量（20 mg/d，第1~10 天）地西他滨治疗。结果显 示，总CR率为41%，DNMT3A突变阳性者CR率为75%，DNMT3A野生型患者CR率为34%，5例DNMT3A突变阳性伴NMP1阳性患者均达 CR，DNMT3A 突变阳性患者OS 期长于DNMT3A 野生型患者（16.8 个月对11.0 个月）。尽管研究样本数不多，但可发现地西他滨对 DNMT3A突变阳性AML患者具有潜在的临床疗效。

　　此外，研究者还发现microRNA-29b在AML中可靶向甲基化转移酶产生去甲基氧化和抑癌基因的活性，据此他们将microRNA-29b 制 备成纳米颗粒，将microRNA-29b转入AML细胞，增强地西他滨杀伤AML细胞的能力，该方法已在体外实验中观察到疗效。

　　

　　图野生型FLT3 的结构和激活

　　FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因转录生成FLT3 信使RNA（mRNA），翻译成为FLT3 蛋白。FLT3 蛋白包含5 个细胞外免疫球蛋白样结构域（E），1 个跨膜区（TM），1 个近膜域（JM）和两个酪氨酸激酶样结构域（K），胞质内FLT3 发生糖基化（G），锚定于细胞膜。细胞膜表面野生型FLT3 是单体并未被激活，直到FLT3 配基（L）可能以二聚体的形式结合于受体，诱导受体二聚化，促使FLT3 酪氨酸激酶结构域的磷酸化（P），从而激活受体和下游效应物。二聚体受体可迅速内化和降解。

　　其他

　　氨肽酶可选择性降解AML细胞的氨基酸，tosedostat是M1/17氨肽酶类家族口服抑制剂，对难治复发的老年AML有效。美国M.D.安德森 （Anderson）癌症中心学者应用tosedostat 治疗73 例难治复发老年AML 的Ⅱ 期随机多中心临床试验显示，接受 tosedostat 治疗者的ORR 和OS 较对照组均有显著改善，不良反应也可以耐受，相关Ⅲ期临床试验正在进行中。

　　受体酪氨酸激酶FLT3 基因一直作为临床治疗AML的靶点而备受关注。在初始诊断的AML 患者中，约1/3 的患者发生FLT3 的激活突变，且 突变与不良预后相关。多靶点激酶抑制剂lestaurtinib（CEP701）具有抵抗FLT3的潜在活性，在单药治疗研究中发现其抑制FLT3 活性 大于85%时的持续血药浓度可作为临床反应的首要条件。

　　最近关于lestaurtinib 联合化疗治疗FLT3 突变、复发AML 患者的研究显示，lestaurtinib并未改善临床疗效，但最后结 论认为，这是由于FLT3活性抑制大于85%的患者比例较低（58%）。该研究还发现化疗期间FLT3 配体的表达水平升高，升高的FLT3配体的表达水 平阻碍了FLT3的体外有效性。

　　正在进行的随机研究（NCRI AML15和17）中，118 例新诊断的FLT3 突变的AML患者（非APL）在每个疗程（共4疗程）的化疗结束 后接受28 天的lestaurtinib治疗。中位随访时间为30个月。其中，49例患者接受了异基因HSCT（37 例在第一次CR 时，28 例患 者接受清髓性移植，21例患者接受减低剂量移植）。118例FLT3 突变的患者与病理、年龄相匹配的对照患者进行了非随机的临床效果比较。结果表明，与 对照组相比，lestaurtinib 组在CR 率（92% 对90%）、两年累计复发率（47%对55%）和2年OS率等方面有适当改善（50%对 47%）。

　　总之，AML的治疗，尤其是难治复发和老年AML的治疗仍然是难点，期待新的靶向药物的出现。

 

作者：哈尔滨血液病肿瘤研究所马军