肿瘤详细综述系列：淋巴瘤
2010-06-04 18:13:24   来源：丁香园   作者：  评论：0 点击：

淋巴瘤
jack wen

从1832年托马斯.霍奇金第一次描述淋巴瘤至今已有170年的历史，在这慢长的岁月里经过几代人不懈努力，终于在2001年正式出台了WHO淋巴瘤分类。其意义非同一般，它是人们对淋巴瘤不断深入认识的结晶，是国际间交流的共同语言，是临床医生与病理医生交流的共同语言。
在历史上曾有过10几次有一定影响的淋巴瘤分类，它们是：（1）1893年Dreschfeld和Kundrat分类；（2）1942年Gall和Mallory分类；（3）1949年Jackson和Parker分类；（4）1966年Rappaport分类；（5）1974年Dorfman分类；（6）1974年英国Bennet分类；（7）1974—1992年Kiel分类；（8）1975、1976年Lukes和Collins分类；（9）1976年WHO分类；（10）1978年英国淋巴瘤分类；（11）1979年日本淋巴瘤分类；（12）1982年工作方案（WF）；（13）1994年修订的欧美分类（REAL）。在我国也有过多次分类：1977年郑州分类、1979年洛阳分类、1982年上海分类、1983年北京分类、1985年成都分类、1999年遵义分类。这样多的分类反应了淋巴瘤的复杂性，也记录了人们认识淋巴瘤的足迹。每一种分类都有其历史的阶段性意义，也有其历史的局限性。170年来国际间一直没有公认的分类标准，各国采用各自可接受的分类。临床医生和病理医生存在着严重的沟通障碍。多年来人们渴望有一种淋巴瘤的共同语言，直到近10年随着免疫组组化学和分子生物学的迅速发展使这种愿望成为了可能。这次WHO淋巴瘤分类正是在这种背景下产生的。为了能让WHO淋巴瘤分类具有广泛的代表性，参加分类的人员由欧洲血液病理协会和血液病理学会的52名国际血液病理学专家组成，他们分别来自欧洲、美洲和亚洲。他们进一步分成10个国际委员会小组分别制订肿瘤分类（髓细胞肿瘤、淋巴瘤、肥大细胞疾病、组织细胞和树突状细胞肿瘤）及分类标准。然后，将肿瘤分类及分类标准提交8名策划指导委员会成员审查并一起讨论修订。为了让WHO淋巴瘤分类能真正为临床服务，能让临床医生接受这一分类，还专门邀请了以Bloomfield和Lister为主席的40多名临床血液学家和肿瘤学家组成顾问委员会，对分类提出问题，一起讨论，反复修订，达成共识，最后由WHO于2001年正式予以发表（表xx）。
2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点：1、独立疾病：传统上人们将淋巴瘤看作是一个或两个疾病，即淋巴瘤或霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。而WHO淋巴瘤分类将每一类型的淋巴瘤均定义为独立疾病。这是此分类最主要的特点。现在B细胞淋巴瘤包括13个疾病，NK/T细胞淋巴瘤包括15个疾病，霍奇金淋巴瘤包括2个疾病，总共30个疾病。每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。2、WHO淋巴瘤分类是建立在疾病病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合资料基础上：病理形态是分类的基础，大多数淋巴瘤仅靠病理形态就能做出明确诊断；免疫表型和遗传学特征是确定每一淋巴瘤的重要指标，是达成共识的客观依据，有助于提高诊断的可重复性，具有鉴别诊断和预后判断的辅助作用，但在淋巴瘤诊断中并非必不可少；临床特点，特别是肿瘤原发部位，如节内或节外（皮肤、中枢神经、胃肠、纵膈、鼻腔），是确定某些淋巴瘤的重要指标。虽然定义淋巴瘤是综合考虑的结果，但在具体确定一种淋巴瘤时其侧重点有所不同。3、淋巴细胞性白血病和淋巴瘤为同一种疾病：传统上淋巴瘤和白血病是两种不同的疾病，现在从形态、免疫和遗传学来看，淋巴瘤和白血病是同一疾病的不同时相（瘤体期或弥散期/循环期），将它们分开纯粹是人为的。4、明确细胞起源:B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。5、分为两个主要分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。如：前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤和母细胞性NK细胞淋巴瘤。6、包含了淋巴瘤的发病机制及相关因素：如，成人T细胞白血病/淋巴瘤与HTLV-I感染有关、鼻型T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染或遗传易感性有关、间变型大细胞淋巴瘤与NPM/ALK基因异位融合有关、原发渗漏性淋巴瘤与HHV-8/KSHV感染有关、套细胞淋巴瘤常有Cyclin D1过表达、胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌或遗传因素有关、伯基特淋巴瘤与C-myc基因异位和EBV感染有关、滤泡性淋巴瘤与Bcl-2 异位有关。
美罗华作为第一个治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体以于1998年正式用于临床，在我国也于2000年获准使用。为了能更有效地治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤，有必要深入了解B细胞淋巴瘤的各种疾病类型，本文结合WHO分类介绍几种常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤。
（待续）

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2001年WHO淋巴瘤分类

B细胞淋巴瘤

1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）
2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）
4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）
5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（SMZL）
6、毛细胞白血病（HCL）
7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）
8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（MALT-MZL）
9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/- 单核细胞样B 细胞（MZL）
10、滤泡淋巴瘤（FL）
11、套细胞淋巴瘤（MCL）
12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）
13、伯基特淋巴瘤（BL）

T/NK细胞淋巴瘤

1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）
2、母细胞性NK细胞淋巴瘤
3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）
4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）
5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）
6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）
7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）
8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）
9、肝脾γδT细胞淋巴瘤
10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)
12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型
13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)
14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)
15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型

霍奇金淋巴瘤（HL）分类

1、结节性淋巴细胞为主HL
2、经典型霍奇金淋巴瘤
（1）、淋巴细胞为主型（LP）
（2）、结节硬化型（NS）
（3）、混合细胞型（MC）
（4）、淋巴细胞消减型（LD）
一、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
定义：
DLBCL为弥漫性增生的肿瘤性大B淋巴样细胞，核的大小相当于正常吞噬细胞核或正常淋巴细胞的两倍。细胞学特点将在该淋巴瘤的各种变形中描述。
同义词：
Rappaport：弥漫性组织细胞性、弥漫性淋巴/组织细胞混合性。
Kiel：中心母细胞、B-免疫母细胞、B-大细胞间变型。
Lukes-Collins：大裂滤泡中心（FCC）、大无裂FCC、B-免疫母细胞。
WF：弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大小细胞混合型。
REAL：弥漫大B细胞淋巴瘤。
流行病学：DLBCL在西方国家占成人非霍奇金淋巴瘤30-40%，在发展中国家还要高些。
发病年龄的范围比较宽，平均60-70岁，但也可见于儿童；男性比女性稍多，在最近的10-20年间发病率逐渐增加。
发生部位：
可发生在结内和结外，原发结外的可高达40%，结外最常见的部位是胃肠道（胃和回盲部），其实可发生在结外任何部位，如皮肤、中枢神经、骨、睾丸、软组织、腮腺、肺、女性生殖道、肝、肾、脾和Waldeyer环。原发于骨髓和/或累及到血液的情况罕见。某些形态学的变异型多见于特定的部位，如原发于骨的DLBCL常常呈多叶核细胞。
临床特点：
典型的表现是病人出现结内或结外迅速长大的肿块，可伴有症状，随着病情的发展常常发生扩散。
病因：
DLBCL的病因仍不清楚。通常是原发的，但也可是其他低侵袭性淋巴瘤发展和转化而来，如慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘带B细胞淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。潜在的免疫缺陷是肯定的危险因素。有免疫缺陷的较散发的DLBCL更常伴有EB病毒感染。
大体所见：
淋巴结结构大部或全部被均质鱼肉状的瘤组织所取代。偶尔病变只呈局灶性。可出现出血坏死。结外DLBCL常形成瘤块，伴有或不伴有纤维化。
形态学：
典型的表现是正常的淋巴结结构或结外组织被弥漫性的肿瘤组织取代。病变可以累及整个或部分淋巴结，也可以仅见于滤泡间区，但累及淋巴窦不常见。淋巴结周围组织常有浸润，可见宽的或窄的硬化性纤维条带。DLBCL是由转化的大淋巴样细胞组成。从细胞学上看，该瘤包括形态上不同的变异型。然而，在实际工作中要准确区分这些变异型有时还存在一定难度。除极少数病例外，免疫表型和遗传学参数都无助于区别形态学上的变异型。因此，病理医生可以选择DLBCL这一术语，也可选择特定的形态学变异型的名称（见下面）。
大多数病例可确定为某种变异型，中心母细胞最为常见。文献中曾描述过可伴有黏液间质、原纤维基质、假玫瑰花环、梭形细胞、印介细胞、微绒毛突起、细胞间连接等的一些不常见的变异型。当淋巴瘤样肉芽肿病出现成片的恶性细胞时，表明已进展成了DLBCL的一种变异型（见下面）。中等大细胞为主要细胞成分时，应注意排除髓外白血病和伯基特淋巴瘤的变异型。
形态学变异型：
1、中心母细胞DLBCL：由中到大淋巴样细胞组成。细胞圆形，椭圆形，泡状核，染色质较细，2-4个核仁，靠近核膜。胞浆较少，双嗜色性或嗜碱性。Kiel分类对该变异型做了详尽的描述，并将其分为4种细胞类型：单形性、多形性、分叶核、中心细胞样。单形性中60%以上为中心母细胞，看上去较一致。多形性由混合细胞组成：中心母细胞、免疫母细胞、有病例中也可见分叶核细胞、中心细胞样细胞。免疫母细胞数量不等，但不超过90%。多形性这一类型最常见。分叶核细胞型是指10-20%以上的瘤细胞具有分叶核。中心细胞样型是指形态上介于中心细胞和中心母细胞之间的细胞。
2、免疫母细胞DLBCL：绝大多数细胞（>90%）是免疫母细胞，其特点是单个中位核仁，细胞大，胞浆较丰富，嗜碱性。有时伴有浆细胞分化。中心母细胞的含量<10%。临床资料和免疫表型有助于鉴别免疫母细胞DLBCL和浆细胞性骨髓瘤之浆母细胞变异型累及髓外。
3、T细胞/组织细胞丰富淋巴瘤：病变中绝大多数细胞是非瘤性的T细胞，伴有或不伴有组织细胞，仅有<10%的肿瘤性大B细胞。组织细胞可（或不）呈上皮样细胞表现。大细胞类似于L&H细胞（即霍奇金淋巴瘤中爆米花样细胞）、中心母细胞、免疫母细胞、RS细胞。小B细胞罕见或不常见。如果有小B细胞增多的区域，应联想到结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤的可能，特别是出现隐约结节样结构时。这种结构主要呈弥漫性并有纤细的网状纤维增生。免疫表型有助于鉴别经典型霍奇金淋巴瘤。以前工作方案（working formulation）中的很多弥漫性混合性淋巴瘤实际上是DLBCL的这一变异型。
4、间变性大细胞淋巴瘤：特点是细胞大，圆形，椭圆形或多边形，异形多核，有的类似于RS细胞。细胞呈铺路石样排列，貌似癌，也可沿淋巴窦生长。这些病例的生物学和临床特征与T间变性大细胞淋巴瘤不同。
5、浆母细胞DLBCL：这是罕见的变异型。典型的病例和部位见于HIV感染病人的口腔。60%病例的瘤细胞中有EBV感染。虽然从形态学上该瘤与免疫母细胞淋巴瘤不能区别，但很少细胞表达CD20和CD45，也无VS38C和CD138的表达。增殖指数高、无成熟克隆性浆细胞及典型的临床表现有助于鉴别浆细胞骨髓瘤。
免疫表型：
DLBCL可表达多种B细胞抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a，但也可缺少其中的一项或几项。50-70%的病例表达表面或/和胞浆Ig（IgM>IgG>IgA）。胞浆型Ig常见于有浆样分化的病例。虽然绝大多数B-间变性大细胞淋巴瘤表达CD30，但是非间变性大细胞淋巴瘤偶尔也表达CD30。还有些病例表达CD5（10%）或CD10（25-50%）。CD5+的DLBCL可以是原发的，不一定是小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病（SLL/CLL）发展而来。30-50%的病例BCL2阳性，也有很多病例表达BCL6，少数病例P53阳性，很少的病例可有浆细胞相关抗原（CD138）表达。核增殖指数（Ki-67）>40%，有的甚至>90%。
另外，伴有ALK表达的DLBCL，是一种具有独特免疫表型特征的亚型。它由单一的大免疫母细胞样细胞组成，具有圆形淡染的核，中位核仁，胞浆丰富，双嗜色性，可有浆母细胞分化。RS样细胞常见。淋巴结内广泛浸润及淋巴窦浸润。瘤细胞不表达CD30，但表达CD45（弱阳性）、EMA（强阳性）、VS38（内质网相关标记），胞浆内含IgA并有克隆性轻链。除CD4和CD57外，无其它T、B抗原表达。ALK在高尔基体区呈颗粒状和点状阳性。无t（2，5）和NPM-ALK融合基因。ALK过表达的机制不清楚。这种淋巴瘤似乎更常见于成人和男性。该病表现为侵袭性的临床过程。
遗传学：
多数病例有IgH和IgL基因重排及可变区自发突变。BCL2基因异位，即t（14；18）-滤泡性淋巴瘤的标志，也可见于20-30%的DLBCL病例。≤30%的病例有3q27区异常（BCL6与此有关）。MYC重排不明显。很多病例呈现出复杂的细胞遗传学异常。EBV感染主要见于有免疫缺陷的病例。最近采用DNA芯片技术研究发现DLBCL中存在两种不同的分子类型及基因表达，提示肿瘤性B细胞处在不同的分化阶段。一种具有生发中心B细胞的特征，而另一种则类似于活化的外周血中的B细胞。
细胞起源：
推测瘤细胞起源于生发中心细胞或生发中心后的B细胞。
预后及预测因素：
DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，但采用联合化疗有治愈的可能性。根据临床参数制定的国际预后指数对于结果的预测具有重要价值。肿瘤增殖率高，则预后较差。BCL2、P53阳性是预后不好的指标。虽然有研究显示免疫母细胞淋巴瘤较中心母细胞淋巴瘤预后略差，但另一些研究显示没有差别。也有研究提示BCL6异位的病例预后较好。还有报道指出生发中心细胞样的DLBCL的预后显著的好于活化细胞的DLBCL。
DLBCL还包括3个特殊的亚型：

（1） 纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（Med-DLBCL）

定义：Med-DLBCL是DLBCL的一种亚型，起源于纵隔（胸腺）B细胞，具有独特的临床、免疫表型和遗传学特征。
同义词：
纵隔大细胞淋巴瘤
原发性纵隔透明B细胞淋巴瘤
纵隔弥漫性硬化性大细胞淋巴瘤
REAL：原发性纵隔（胸腺）淋巴瘤
流行病学：
大多数发病年龄在20~40岁之间，女性多见。
临床特征：
病人通常只要表现出局部的，与前纵隔肿大有关的体征和症状，有的伴有早期“上腔静脉综合症”。当肿瘤扩散时，可累及肾、肾上腺、肝、皮肤和脑等结外部位。
病因学：
至今没有发现存在流行病学的聚集现象和相关危险因素，也无EBV感染。
形态学：
表现为弥漫增生的肿块，伴密度不等的纤维化。免疫组化有助于证明残留的胸腺成分。残留的胸腺成分可聚集成小叶状、有时类似于癌。肿瘤细胞大小不等、核形不一。然而，在大多数病例中细胞胞浆丰富。瘤细胞之间有少数非瘤性淋巴细胞和嗜酸性细胞浸润，此时应注意与霍奇金淋巴瘤的鉴别，并且极少数病例可与结节硬化型霍奇金淋巴瘤同时存在（所谓的复合性淋巴瘤）。由于该瘤发生在纵隔，活检材料常常很小，再加上大量纤维化和人为的挤压，常造成诊断困难。
免疫表型
Med-DLBCL表达B细胞标记，如CD19、CD20。但是通常不表达或不全表达Ig和HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ，也不表达CD5和CD10。常有CD 30表达，但总是呈弱阳性，可以呈灶性或弥漫性分布。瘤细胞表达CD45，而经典型HL则通常是阴性。
遗传学
可检查到Ig基因重排、超二倍体核型，后者表现为染色体9p增多，REL基因扩增。这些特征提示DLBCL的这一亚型不同于其它部位的DLBCL。最近又发现相当多的病例存在MAL基因的过表达。该瘤无BCL-2、BCL-6和MYC基因重排。
细胞起源
推测起源于胸腺B细胞。
预后和预测因素
对单纯的高强度化疗反应通常较好，然而是否可以获得长期缓解与初治时的肿瘤分期有密切的关系。如果肿瘤侵入胸腔，预后会更差。如果侵及膈肌下的器官，提示预后很差。组织学上的不同变化或差异不影响预后的好坏。

（2） 血管内大B细胞淋巴瘤

定义：血管内大B细胞淋巴瘤是一种罕见的结外DLBCL的亚型，其特点是瘤细胞仅存在于小血管内，特别是毛细血管腔内。
同义词：
系统性增殖性血管内皮瘤病
恶性血管内皮瘤病、血管内皮淋巴瘤病
Kiel：嗜血管性（血管内）淋巴瘤
Lukes-Collins：嗜血管大细胞淋巴瘤
REAL：弥漫性大B细胞淋巴瘤
流行病学：
血管内大B细胞淋巴瘤发生在成人，根据文献中为数不多的报道，没有发现该瘤具有独特的流行病学特征。
累及部位：
肿瘤常常广泛地扩散到中枢神经、皮肤、肺、肾、肾上腺等结外部位。血管内受累及的现象也可见于骨髓。
临床特点：
症状显现多种多样，这主要是由于不同器官小血管内肿瘤阻塞所致。最常见的临床表现是皮损（皮肤斑片或结节）和神经系统症状（痴呆和局部症状）。9%的病人有B症状。多个器官受累，则有多种临床表现。如肾病综合征、发烧、高血压、呼吸困难、血液病（自身免疫、溶血性贫血、白细胞减少、全血细胞减少，弥漫性血管内凝血）。
形态学：
肿瘤细胞主要位于多种器官的小血管腔内，部分病例可见纤维素性血栓。瘤细胞很大、空泡状核，核仁明显、核分裂象常见。极少数病例有间变细胞的特征。在肺、骨髓器官中受累及可以非常轻微。CD45、CD20免疫组化染色有助于确定毛细血管内的单个瘤细胞。脑脊液和血液中极少查见恶性细胞。
免疫表型：
瘤细胞通常表达B细胞抗原，如CD19、CD20、CD79a。部分病例也表达CD5。也有极少数病例表达T细胞抗原的报道。也许还能检查到Ⅷ因子阳性的瘤细胞，但认为是瘤细胞吞噬的抗原而非自身表达。
遗传学：
大多数病例有Ig基因重排。T细胞受体基因重排的病例极为罕见。核型异常亦有报道，但研究的病例数很少。
预后及预测因素：
一般来讲，这是一个高度侵袭性的淋巴瘤，对化疗反应差。多数病人发病后，短时间内死亡。由于该病人临床表现多样性、不典型性，造成了部分病人的诊断延误，因而预后不良。不过，发生在皮肤血管内大B细胞淋巴瘤预后相对较好，只是报道的病例数还少。

（3）原发性渗出性淋巴瘤（PEL）

定义：PEL是大B细胞淋巴瘤，通常表现为无瘤块的浆液性渗出。几乎所有病例与疱疹病毒8（HHV8）/卡波西疱疹病毒（KSHV）感染有关，最常见于免疫缺陷病人。
同义词：
体腔淋巴瘤
流行病学：
大多数病例发生在HIV感染的病人，多数是青年同性恋男性。但其发生率很低，即使在HIV感染病人中该瘤也是罕见的。有1例报道发生在HIV阴性的器官移植病人。该瘤也可以发生于非免疫缺陷病人，特别是HHV8/HSHV感染较高的地区，如地中海地区的老年男性。
累及部位：
最常累及的部位是胸腔、心包腔、腹腔。典型病例常常是只有一个体腔受累。其它受累的部位还可以有胃肠道、软组织和其它结外部位。
临床特点：
典型的临床表现是渗出而不伴有肝脾淋巴结肿大。有的病人可伴有卡波西肉瘤。极少数病例同时伴有多中心型巨大淋巴结病。
病因：
所有病例中瘤细胞呈HHV8/KSHV阳性。渗出液中白介素6和10与细胞激酶水平增高。
滤泡性淋巴瘤（FL）
定义：
滤泡性淋巴瘤是滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤。滤泡中心细胞（FCC）是指中心细胞（也称为有裂滤泡中心细胞）和中心母细胞（也称无裂滤泡中心细胞）。FL应见到至少部分区域呈滤泡性结构。
同义词:
Rappaport：结节性低分化淋巴细胞性、淋巴细胞和组织细胞混合性、组织细胞性、或未分化淋巴瘤。
Kiel:中心/中心母细胞性（CB/CC）滤泡性、滤泡和弥漫性、中心母细胞性、滤泡性
Lukes-Collins：小裂、大裂、小无裂、大无裂、或大无裂滤泡中心细胞性。
Working Formulation:滤泡性小无裂、混合性、大或小无裂细胞性。
REAL：滤泡中心淋巴瘤、滤泡性。
流行病学：
FL约占美国成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低一些，在美国FL占低度恶性淋巴瘤的比例可高达70%。FL主要影响到成人，平均年龄59岁，男：女为1：1.7，20岁以下的人罕见。儿童病例多数是男性，常见部位是头颈，其中包括扁桃体，大约50%的肿瘤为大细胞型（Ⅲ级）。
累及部位：
FL主要累及淋巴结，但也可见于脾、骨髓、外周血、Waldeyer’s环。也可见于结外如胃肠道、软组织、皮肤及其它部位，但不常见。皮肤原发性滤泡性淋巴瘤（皮肤滤泡中心淋巴瘤）是最常见的皮肤B细胞淋巴瘤之一。
临床特点：
多数病人在诊断时肿瘤已有广泛扩散，如累及到外周和中央（胸、腹）淋巴结及脾脏，也有40%累及到骨髓。仅1/3的病人在诊断时处于Ⅰ或Ⅱ期。虽然FL容易广发扩散，但病人除有淋巴结肿大外常无其它症状。
形态学：
多数FL以滤泡结构为主。肿瘤性滤泡常常境界欠清楚，并常常缺乏套区，这些滤泡相互靠近。淋巴结结构破坏，要么失去极性，要么没有显著的“星空”现象。可以出现弥漫区域并常伴有硬化。在报告中应体现出滤泡和弥漫区域的情况。当滤泡区域大于75%，称为滤泡型；当滤泡区域为25—75%时，称为滤泡和弥漫型；当滤泡小于25%时，称为少滤泡型。瘤细胞累及滤泡间区也很常见，但这种情况不应视为弥漫型。滤泡间区的肿瘤性中心细胞常常比滤泡内的中心细胞小一些，核不规则的程度也轻一些。多数FL由两种见于正常生发中心的细胞组成，一是中心细胞或称为有裂FCC，该细胞小到中等大小，核呈多角形、长形、曲形或裂核，核仁不明显，胞浆少，淡染。另一种是中心母细胞，也称为无裂FCC，这种细胞为转化的大细胞，通常核呈圆形或卵圆形，偶尔也见凹形的核，染色质呈空泡状，1—3个靠近核膜的核仁，胞浆少，Giemsa染色胞浆嗜碱性。在部分病例中肿瘤性中心母细胞染色质较多，核不规则或呈分叶状。FL中中心细胞常占多数，也常有中心母细胞存在，但通常数量较少，因此，大多数病例呈现出细胞较单一的图像，这与反应性的滤泡不同。有些病例可有较多的中心母细胞，表现为“混合”的细胞图像。并且少数病例还以中心母细胞为主。极少数病例可完全有大或小的中心母细胞构成。
大约10%FL可出现散在的边缘带单核细胞样B细胞，典型部位在肿瘤性滤泡周边。浆样分化和印戒细胞罕见。
FL的分级是根据中心母细胞数量的多少。组织学分可预测临床结果，但对于什么是最理想的方法以及相关的临床意义仍存在不同看法。我们推荐三级制分级法（1—3级）。即计数10个40倍高倍视野（hpf）中的中心母细胞绝对数。1级：0~5中心母细胞/hpf，2级：6~15个中心母细胞/hpf，3级：大于15个中心母细胞/hpf。10个高倍视野应选择不同的具有代表性的滤泡，而不应只选择大细胞多的滤泡。如果3级FL中存在1级或2级的区域，应分别诊断，应报告各级别大致的含量。出于研究的目的，3级FL还可以根据中心母细胞进一步分为3a和3b。3a：大于15中心母细胞/hpf，但仍可见中心细胞；3b：中心母细胞呈实性片状。
上面的计数是根据一个0.159mm2高倍视野（即10×的18mm的目镜和40×的物镜）。宽视野的目镜会超出40×。比如，20mm的目镜会出现0.196mm2hpf，即1.2倍于标准的0.159mm2。22mm的目镜会出现0.237mm2hpf，即1.5倍于标准的0.159mm2hpf。因此，用宽视野可引起分级的升高。为了减少这种误差，可以进行标准调整。如果用20mm目镜，最后的计数结果应该被1.2除（或计数10个hpf，被12除，而不是被10除）。如果用22mm目镜，计数结果应被1.5除，其结果与18mm目镜10hpf相同。注意，目镜放大倍数（即10×，15×）不影响计算。
在FL的分级中必须仔细区别中心母细胞和大中心细胞（大裂细胞），因为，只应计数中心母细胞。另外，滤泡树突状细胞（FDC）的核大小近似于中心母细胞的核，这种细胞有淡染灰色的染色质，中位嗜酸的小核仁，常常是双核，胞浆不清楚，不嗜碱，CD21和CD23染色可见长的突起。
由于不同滤泡里的细胞形态有所不同，因此，应获取足够的淋巴结标本（即所有标本都应用于镜检），并且所有的切片都应仔细观察。值得注意的是，在不同区域，分级的情况可能不同，如FL1级为主，伴有局灶性3级。在FL中出现弥漫大B细胞淋巴瘤的任何区域都表明转化成了侵袭期，在诊断中应分别报道，并评估各成分的含量。
例如：
1、 滤泡 ＞75%，45个中心母细胞/10hpf。诊断：滤泡性淋巴瘤，1/3级，滤泡为主型。
2、 滤泡 = 50%，100个中心母细胞/10hpf，然而在一张切片中约20个滤泡显示20~30个中心母细胞/hpf。诊断：滤泡性淋巴瘤，2/3级，滤泡和弥漫型，伴灶性FL3/3级。
3、 滤泡 ＞75%，120个中心母细胞/10hpf，但存在弥漫区域，占25%，中心母细胞占优势。诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤（25%）及FL 2/3级（75%）。
免疫表型：
瘤细胞通常表达SIg+（IgM+/--，IgD，IgG，或偶有IgA），Bcl-2 +，CD10 +，CD5 —，CD43 —，并表达B细胞相关抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a）。3级FL病例偶尔出现CD43 +。瘤细胞还表达Bcl-6。滤泡中存在CD21+ 和CD23+ 的FDC网。CD10在滤泡中的表达常常比滤泡间区瘤细胞强一些。大多数病例有Bcl-2表达，其强度从FL1级的近100%到FL3级的75%。Bcl-2在鉴别肿瘤性和反应性滤泡方面很有用，但在鉴别FL与其他低度恶性的B细胞淋巴瘤中没有价值，因为多数细胞都表达Bcl-2。皮肤FL Bcl-2常常阴性。
遗传学：
抗原受体基因：
Ig重链和轻链基因重排；可变区自身突变的内部克隆异质性与滤泡中心细胞状况一致。
细胞基因异常及癌基因：
实际上所有FL都有细胞基因异常。t(14;18) (q32;q21)最常见，占70—95%的病例，影响到Bcl-2基因重排。t(14;18)与预后无关。很少的病例存在t(2;18) (p12;q21)，Bcl-2基因及轻链基因异位到了2号染色体上。Bcl-2异位可能发生在B细胞分化的早期阶段，即在免疫球蛋白基因发生重排期间。休止的B和T细胞表达Bcl-2，但正常的生发中心细胞、胸腺皮质区细胞、单核样B细胞不表达。表达Bcl-2的转基因小鼠可发生滤泡性淋巴细胞高度增生的肿物并伴有大量成熟的B细胞。体外实验表明Bcl-2过表达有利于B细胞存活，在无生长因子的情况下防止了凋亡。当带有Bcl-2异位的休止B细胞在对抗原反应过程中发生母细胞转化时，不能关闭Bcl-2基因，这可能导致淋巴瘤的发生。在t(14;18)的病例中10%的病例只带有t(14;18)，其余病例还带有另一些染色体断裂，最常见的有1，2，4，5，13，17号染色体，也可有X，7，12，18号染色体。17P异常可反映在17p13的TP53基因异常，有资料显示该基因与FL的转化有关。在所有类型的B细胞淋巴瘤中，10—40%病例有6q23-36异常，这是t(14;18)病例中最常见的第二种异常。有三种独特的基因缺失发生在6q21，6q23，6q25-27，提示存在三种独特的抑制基因。在FL转化成DLBCL的病例中发现存在基因缺失和9p染色体改变，累及到p15和p16基因座。3q27和/或Bcl-6基因重排见于15%FL，而Bcl-6基因5’ 突变见于大约40%病例。

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细胞起源：
可能是生发中心B细胞。
预后及预测因素：
在解释FL的临床研究结果时遇到一些困难，因为很多病例都是以前的病例，即人们认识套细胞淋巴瘤和边缘带B细胞淋巴瘤以前的病例，并且很多病例缺乏免疫学资料。有些很可能还是早期的研究病例，这些都可能影响到预后分析的准确性。
组织学分级与FL的预后有关，1—2级为惰性淋巴瘤（临床过程缓慢），不易治愈，3级有较强的侵袭性，但如果采用较强治疗方法有治愈的潜在可能性，类似于DLBCL；2级FL是否可治愈还有不同看法，多数研究显示2级FL的生存率下降，也有的显示2级FL是可治愈的。绝大多数研究显示3级FL具有显著的临床侵袭过程，采用类似治疗DLBCL联合化疗，显示的预后似乎较DLBCL稍好，但复发的可能性亦增加。最近在REAL分类研究中，当采用非阿霉素治疗，结果显示3级FL的总体预后明显较差，用了阿霉素治疗的病例预后与1级和2级相同。
很多研究显示1—2级FL中，即使存在大片弥漫区域也不会明显改变预后。因此，只要滤泡中心型淋巴瘤中见到肯定的滤泡区域，这个淋巴瘤就应分类到滤泡性淋巴瘤。然而，也有研究提示结节（滤泡）的程度确实对生存率有影响。鉴于此，我们建议在病理报告中应对滤泡和弥漫区域做出评估。3级滤泡淋巴瘤（滤泡大细胞）中，存在弥漫区域是较普遍的，并且多数研究显示这一现象意味着预后较差。在最近的一项研究中，伴有单核样B细胞分化的病例预后较其它病例差，但这一结果还有待于进一步证实。
有一项研究显示，当存在6个以上染色体断裂，则预后不好。另外，染色体断点发生在6q23-26或17p意味着预后较差，并且较短时间内会出现向高度恶性转化。
儿童病人的预后似乎较好，大多数病例的最终随访都为无病生存。临床因素包括国际预后指数，如LDH和完成情况，对于FL结果的预测具有与分级同样的重要性。
25—30%的FL会转化或“进展”为大B细胞淋巴瘤，通常是弥漫性的。一旦发生转化，临床上表现为进行性加重并且肿瘤坏死，预示治疗会很困难。
变异型：
皮肤滤泡中心淋巴瘤
很多原发于皮肤的B细胞淋巴瘤具有部分滤泡结构和/或由类似中心细胞（常常要大些）和中心母细胞组成。这些肿瘤常常Bcl-2阴性，它们与淋巴结内的FL的关系不清楚，它的发生部位在头部和躯干。倾向于局限在皮肤，适合于局部治疗，而不同于原发于淋巴结的FL.。
弥漫性滤泡中淋巴瘤
极少数淋巴瘤似乎由中心细胞和中心母细胞组成，类似FL，但不形成滤泡，因此不能称为FL。弥漫性滤泡中淋巴瘤（FCL）这一术语就是用于这类病例。弥漫FCL的定义是：淋巴瘤由相似于中心细胞的细胞组成，伴有少量中心母细胞，并且完全呈弥漫分布。小和大细胞必须有滤泡中细胞的免疫表型：广谱B细胞抗原表达，典型的SIgG+，CD10+，Bcl-2+，Bcl-6+。
同义词
Kiel：弥漫性中心母细胞/中心细胞淋巴瘤（CB/CC）。
在Rappaport分类和工作方案中这类肿瘤占弥漫混合性淋巴瘤的40%，占Kiel分类种CB/CC淋巴瘤的4%。有些病例很可能存在局灶的滤泡区域，但由于取材的原因最后只见到弥漫区。弥漫性滤泡中心淋巴瘤也应象FL进行分级：1级和2级。如果中心母细胞占优势或小细胞是T细胞，这种肿瘤应归为弥漫大B细胞淋巴瘤。因此，在没有免疫表型的情况下应该只有极少数病例做出弥漫性滤泡中心淋巴瘤诊断。
采用Kiel分类进行的研究提示弥漫性CB/CC淋巴瘤病例的预后明显地较滤泡性或滤泡弥漫性病例差。

粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤

定义
粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤(MALT lymphoma),是一种结外淋巴瘤，由形态多样的小B细胞组成，其中包括边缘带细胞（中心细胞样细胞）、单核样细胞、小淋巴细胞，也可见到散在的免疫母细胞和中心母细胞样细胞。部分细胞有浆细胞样分化，肿瘤细胞可向反应性滤泡中心浸润，也可向滤泡间区浸润,当肿瘤细胞浸润上皮时，可形成典型的淋巴上皮病变。

同义词
Rappaport:高分化淋巴细胞性，浆细胞样淋巴细胞性，低分化淋巴细胞性。
Kiel: 免疫细胞瘤
Lukes-Collins:淋巴细胞性，浆细胞淋巴细胞性，小裂细胞
WF：小淋巴细胞性，淋巴浆细胞样，弥漫小裂细胞

流行病学
MALT 淋巴瘤占所有B细胞淋巴瘤的7－8％，占原发性胃淋巴瘤的50％。大多数病例发生在成人，平均年龄61岁，女性稍多于男性（男比女为1：1.2）。在意大利东北部胃MALT 淋巴瘤似乎发病率较高些。还有一种特殊的亚型，过去称为α链病，现在称为免疫增殖性小肠病（IPSID），主要发生在中东和南非好望角地区。

前驱病变／前驱疾病
大多数MALT 淋巴瘤病例有慢性炎症性疾病病史，常常是自身免疫性疾病，引起结外淋巴组织聚集，例如，幽门螺杆菌相关的慢性胃炎、干燥综合征、桥本甲状腺炎。在第一篇研究MALT 淋巴瘤与幽门螺杆菌感染的报道中，有90％以上的病例存在幽门螺杆菌的感染。以后的研究显示，感染率要低一些，但是幽门螺杆菌的检出率随着慢性胃炎发展成淋巴瘤而降低。
患有自身免疫性疾病的病人如干燥综合征、桥本甲状腺炎，发生MALT 淋巴瘤的危险性增加。患有干燥综合征和淋巴上皮性涎腺炎的病人4-7%发生隐性淋巴瘤，发生淋巴瘤的危险性较普通人群增加44倍。这些病人发生的淋巴瘤大约85％是MALT 淋巴瘤。患有桥本甲状腺炎的病人，发生甲状腺淋巴瘤的危险性增加70倍，发生各种淋巴瘤的危险性还要增加3倍。94％的甲状腺淋巴瘤在肿瘤旁的甲状腺组织中有甲状腺炎的表现。
慢性小肠炎可能是IPSID的潜在病因。

累及部位
胃肠道是MALT 淋巴瘤最好发部位，占所有病例的50％，在胃肠道中胃是最常受累的部位（85％）。小肠和结肠是IPSID病人典型的发生部位。其他常见部位包括肺（14％），眼附属器（12％），皮肤（11％），甲状腺（4％），乳腺（4％）。

临床特点
绝大多数病人表现为I-II期疾病，约20％的病人骨髓受累，但是检出率因原发部位不同有所变化，原发于胃的病例骨髓受累较少，原发在眼附属器或肺的病例骨髓受累较多。多个结外部位受累的情况可达10％。多部位淋巴结受累的情况较少见（7.5％）。应用结内淋巴瘤分级系统可能对MALT 淋巴瘤造成误导。由于多处结外部位受累，特别是在同一器官（如腮腺、皮肤），并不能真实地反映肿瘤的扩散。尽管在很多病例中存在浆细胞分化，但是血清中出现副球蛋白（M成分）在MALT 淋巴瘤中罕见。IPSID例外，在IPSID中常常发现外周血存在异常的α重链。

病因学
Hussel等人发现幽门螺杆菌抗原刺激，可激活特异性T细胞，引起MALT 淋巴瘤细胞持续增殖。现在已明确证实治疗幽门螺杆菌可使MALT 淋巴瘤得到缓解。另一种螺旋体（Borrelia Burgdorferi）的抗原刺激可能与皮肤滤泡性淋巴瘤有关。Isaacson建议：自身免疫性疾病或相关部位的感染引起的“继发性黏膜相关组织”是淋巴瘤发生的基础。

形态学
瘤细胞最初浸润反应性滤泡周围，然后扩展到滤泡套区，在边缘带扩散，形成融合的区域，取代部分或全部滤泡。典型的边缘带B细胞是小到中等的细胞，核轻微不规则，染色质中等，核仁不明显，近似于中心细胞，胞浆相对丰富，淡染。淡染的胞浆增多时，可出现单核细胞样表现。另一种情况，边缘带细胞可近似于小淋巴细胞。浆细胞样分化可见于大约三分之一的胃MALT 淋巴瘤，在甲状腺MALT 淋巴瘤和IPSID中，浆细胞分化更明显。中心母细胞或免疫母细胞样的大细胞比较常见，但是数量不多。在腺体组织中上皮常常受累及或破坏，形成所谓的淋巴上皮病变。淋巴上皮病变是指变形或破坏的上皮内有三个以上的边缘区细胞，常伴有上皮细胞嗜酸性变。淋巴瘤细胞有时“殖入”反应性滤泡的生发中心，这种形态近似于滤泡性淋巴瘤。MALT 淋巴瘤特指主要由小细胞组成的淋巴瘤，MALT 淋巴瘤中可见少量的转化的中心母细胞或免疫母细胞样的大细胞，但是当这些转化的大细胞形成实性或片状的区域时应该诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴有MALT 淋巴瘤的表现。“高度恶性MALT淋巴瘤”这一术语不应再使用。“MALT淋巴瘤”不应用于大B细胞淋巴瘤，即使该肿瘤发生在MALT部位。
IPSID的组织学特点类似于其他MALT淋巴瘤，但是典型的表现是出现明显的浆细胞分化。
在LN中，MALT淋巴瘤侵及边缘带并向滤泡间区扩展。单核样B细胞常常分布在边缘窦和/或聚集在滤泡旁。细胞一致性仍然存在，浆细胞分化和滤泡植入现象也可见到。

鉴别诊断
需要与MALT淋巴瘤进行鉴别的疾病包括：反应性病变如幽门螺旋杆菌胃炎、淋巴上皮涎腺炎、桥本甲状腺炎；小B细胞淋巴瘤：FL、MCL、SLL。与反应性病变不同的是MALT淋巴瘤是由边缘带B细胞组成，对组织造成破坏性浸润。遇到交界性病变时，免疫表型或分子遗传学检查，如B细胞克隆性分析，有助于诊断的确立。根据形态学和免疫表型可以鉴别其他小B细胞淋巴瘤。

免疫表型
典型的免疫表型是：IgM＋、IgA＋／－，IgG＋／－，单一型轻链（克隆性轻链）。在IPSID中浆细胞和边缘带B细胞都表达α重链，但不表达任何轻链。MALT淋巴瘤呈CD20＋，CD79a ＋，CD5－，CD10－，CD23－，CD43＋／－，CD11c＋／—（弱）。瘤细胞表达边缘带细胞相关抗原CD21和CD35。CD21和CD35染色可以显示被“殖入”滤泡的FDC网。现在还没有特异的标记来确定MALT淋巴瘤。在与良性淋巴细胞浸润病变鉴别时，证明轻链的单一性（克隆性）非常重要。在与其他小细胞淋巴瘤的鉴别时，检查不到其他淋巴瘤所特有的标记是非常重要的（即排除其他淋巴瘤）：如CD5－可以排除MCL和SLL，CyclinD1－可以排除MCL，CD10可用于FL的鉴别。

遗传学
抗原受体基因
存在Ig轻、重链基因重排及可变区自身突变，这种情况与经过生发中心转化的B细胞、记忆B细胞的基因型一致。
细胞遗传学及癌基因
第3号染色体三倍体可见于6％的病例，t(11;18)(q21;q21)见于25－50％病例。相反，t(11;18)不见于原发性胃大B细胞淋巴瘤。最近分析t(11;18)断点发现，刁亡――抑制基因API2，在18q21形成了一个新的基因，命名为MLT。另外，MALT淋巴瘤不存在t(14;18)和t(11;14)异位。

细胞起源
生发中心后（post-germinal center）的边缘带B细胞。
预后及预测因素
MALT淋巴瘤具有惰性的临床过程，缓慢扩散，复发后可累及到其他部位。该瘤对放疗敏感。局部治疗后可获长期无瘤生存。结外多部位受累，甚至骨髓受累也不一定意味着预后不好。抗幽门螺旋杆菌治疗对幽门螺旋杆菌相关胃MALT淋巴瘤可达到长期缓解。t(11;18) (q21;q21)病例对抗幽门螺旋杆菌治疗无效。在IPSID中，广谱抗菌治疗可达到缓解。该瘤有可能发生大B细胞淋巴瘤转化。
可见生发中心、帽带（套区）、边缘带（最外层的一圈，胞浆较空）。
套细胞淋巴瘤（MCL）
定义：
MCL是一种B细胞肿瘤，由形态较单一的小至中等大小的淋巴样细胞构成，核不规则，类似于中心细胞/有裂滤泡中心细胞（FCC），但至少轻微的核不规则。见不到肿瘤性转化的细胞（中心母细胞/无裂细胞FCC）、副免疫母细胞和假滤泡/增殖中心。
同义词
Rappaport：低或中分化淋巴细胞性淋巴瘤，弥散或结节状。
Kiel：中心细胞（套细胞）淋巴瘤。
WF：恶性淋巴瘤，弥散，小裂细胞型（罕见滤泡，小裂或弥散，混合性小和大细胞或大细胞型）。
流行病学
MCL占非霍奇金淋巴瘤的3-10%，发生在中老年人，平均年龄大约60岁，男多于女，至少2：1。
累及部位
淋巴结是最常累及的部位，脾脏、骨髓（可伴血液受累及）也是较常见部位。除此之外，最常见的结外累及部位是胃肠道（据报道高达30%的病人）和Waldeyer’s环。多数多发性淋巴瘤样息肉病是MCL。
大体
多发性淋巴瘤样息肉病相关的MCL可发生在胃肠道任何部位，表现为多发性大小不等的息肉。
临床特点
多数病人就诊时已到III-IV期：表现为脾脏、淋巴结肿大，脾内形成瘤块，骨髓受累（﹥50%）。至少25%的病例有外周血受累。部分病例有明显的淋巴细胞增多症，类似于前淋巴细胞性白血病，少数病人有结外病变，常见的是胃肠道Waldeyer’s环。
形态学
淋巴结结构破坏，出现形态单一的淋巴样细胞增生，伴有不太清晰的结节、弥散或套区增宽的改变。极少见到真正的滤泡结构。多数病例由小到中等大小的淋巴细胞组成，核形轻微至明显不规则，多数很象中心细胞。染色质中度稀疏，但核仁不明显。不存在瘤性转化细胞（如中心母细胞、免疫母细胞或副免疫母细胞）及假滤泡。透明变性的小血管常见。很多病例中存在散在的单一的上皮样组织细胞，偶见“星空”现象。非瘤的浆细胞可以见到。MCL不发生典型大细胞淋巴瘤转化，但在一些复发病例，套区生长方式可消失，核变大、多形性，染色质稀疏，核分裂象增多。其中部分病例符合母细胞样套细胞淋巴瘤的标准。
现在可以辨认出好几种形态学上的变异型，然而，只有两种母细胞样变异型是有潜在的临床意义（见下面）
分级
虽然现在还没有正式对MCL进行分级，但是如果母细胞样的特征出现，在诊断中应引起注意。
免疫表型
瘤细胞是单克隆性B细胞伴有相对强的表面IgM+/-，IgD。典型的表型是CD5+，常常CD10-，bcl-6-，CD23-或弱+，FMC-7+，CD43+。CD5-的病例确实存在，或许更具有惰性。CD21或CD35显示疏松的FDC网。所有病例都是bcl-2+，并且都表达Ｃyclin D1，也包括CD5-的少见病例。累及胃肠道的病例表达α4β7归巢受体。
遗传学
抗原受体基因
存在Ig重链、轻链基因重排。多数病例无可变区基因突变，这与生发中以前的B细胞基因型一致。但少数病例有自身突变，提示具有滤泡/滤泡后的基因型。
细胞遗传学异常与癌基因
Southern blot和常规细胞遗传学分析证明７０～７５％的病例在Ｉｇ重链与Ｃyclin D1基因之间存在ｔ（ｑ１３；ｑ３２）异位。其实FISH方法显示所有病例都存在这种异位。几乎所有病例也有cylin D1 mRNA过表达。很多病例也有ＡＴＭ（ataxia telangiectasia mutated）的突变和／或缺失，少数母细胞型和侵袭性较强的病例还有另外的突变、缺失或其它异常。还存在其它相对较常见的细胞遗传学异常，其中部分异常也可见于CLL。如１３q１４缺失、全部或部分１２号染色体三倍体，１７ｐ缺失等。有些与母细胞型ＭＣＬ关系更密切。多形母细胞变异型出现４倍体的频率很高。不存在Bcl-2和c-myc基因重排。
细胞起源
内套区外周B细胞，但准确的细胞类型不定。
预后及预测因素
MCL的平均生存率是3～5年，多数病人是不能治愈的。治疗成功的病例也有报道。核分裂像大于10-37.5个／15hpf提示预后不好。母细胞型表现较强的临床侵袭性。肿瘤呈套区状生长是否意味预后较好还存在不同看法。外周血受累及（不是指骨髓）也是预后差的指标。其它有关预后差的指标还有12号染色体三倍体、复杂核型、细胞遗传学异常、P53突变／过表达及各种临床参数。
慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL／SLL）

定义
CLL／SLL是一种发生在外周血、骨髓和淋巴结的形态单一的小圆B细胞淋巴瘤，伴有前淋巴细胞和副免疫母细胞（假滤泡），通常表达CD5和CD23。SLL与CLL其实为同一疾病的不同时相，SLL是指那些具组织形态和CLL免疫表型，但没有白血病表现的病例。

同义词
Rappaport:高分化淋巴细胞性，弥漫性。
Kiel: 免疫细胞瘤，淋巴浆细胞样型
Lukes-Collins:小淋巴B细胞性，CLL。
WF：小淋巴细胞性，CLL
REAL：B细胞慢性淋巴细胞性白血病
FAB：B细胞慢性淋巴细胞性白血病

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流行病学
在欧美CLL占90％的慢性淋巴性白血病。最近的一项国际研究显示6.7％的非霍奇金淋巴瘤被归为CLL／SLL。多数病人的年龄在50岁以上，平均65岁，男女比例为2：1。

累及部位
根据定义所有CLL病人都同时有骨髓和外周血受累并且淋巴细胞计数超过10×109/L。如果形态学和免疫表型为典型的CLL，淋巴细胞计数小于10×109/L，也有可能做出CLL的诊断。淋巴结、肝脾是典型的受累部位，皮肤、乳腺、眼附件等结外部位也偶尔受累及。只有组织证据而没有骨髓和外周血受累时才做出SLL的诊断。

临床特点
多数病人没有症状，但有些病人可出现疲乏，自身免疫溶血性贫血，感染，肝脾淋巴结肿大，结外浸润，极少数CLL病人表现为非白血病淋巴结受累，但后期通常会发展到骨髓和血液浸润。在部分病人血中可查到小M成分（单克隆蛋白成分） 。

形态学
淋巴结和脾脏
CLL病人的淋巴结肿大，结构破坏，假滤泡形成（即分布较均匀的淡染区域，其内有较大的细胞，周围是小淋巴细胞组成的深色背景）。受累部位偶尔发生在滤泡间区。病变以小淋巴细胞为主，这些细胞比正常淋巴细胞稍大，染色质呈块状，核圆形，偶尔见小核仁，核分裂象极少见。假滤泡（也称为增殖或生长中心）包含一群小、中、大各型细胞。前淋巴细胞中等大，染色质疏松，小核仁；副免疫母细胞体积中到大，核圆形和椭圆形，染色质疏松，中位嗜酸性核仁，胞浆嗜碱性。假滤泡和副免疫母细胞的数量在不同的病例是不一样的，但这些组织学改变与临床过程是否有相关性还不清楚。在脾脏，常常主要是白髓受累及，但红髓亦可受累；假滤泡也可以见到，但比淋巴结要少见。在部分病例中小淋巴样细胞可表现出中等程度的核不规则，这时应与套细胞淋巴瘤鉴别。如果存在假滤泡和／或前淋巴细胞和副免疫母细胞应诊断为CLL。部分病例有浆细胞样分化；这与Kiel分类中的淋巴浆细胞样免疫细胞瘤是一致的。
骨髓和外周血
在骨髓和外周血涂片中，CLL是小淋巴细胞，染色质呈块状，胞浆淡染，透亮到稍嗜碱性。核仁不明显或没有核仁，烟（smudge）或蓝细胞（是指细胞核不清楚的细胞）是血涂片中见到的典型细胞。前淋巴细胞（细胞较大，核仁较明显）的比例在血片中通常少于2％，当这些细胞数量增多、出现P53异常和12号染色体3倍体时，意味着疾病的侵袭性也增强。CLL变异型是指前淋巴细胞大于10％，但少于55％。
骨髓受累及可呈结节、弥漫、间质浸润或三者结合；假滤泡在骨髓较淋巴结少见，但也可以见到；小梁旁集聚不具有典型性。骨髓累积的形态与预后有关；结节型和间质浸润型主要见于早期CLL。而晚期疾病或骨髓衰竭时常常呈弥漫性浸润。
部分CLL病理的形态表现出非典型性改变。如出现前淋巴细胞、大淋巴细胞，偶尔还能见裂细胞，这些细胞的比例在血片中有多有少，但都具有CLL的特征性免疫表型。如果前淋巴细胞数量大于10％表明该病具有临床侵袭性，并将其命名为CLL／PL。
转化成DLBCL（Richter 综合征）的特征是大细胞形成片状，这些细胞像副免疫母细胞，但更常见的是中心母细胞或免疫母细胞样的细胞。CLL或许也可以与霍奇金淋巴瘤（HL）有关。这种情况可出现在CLL的背景中有散在的RS细胞，或在某一区域见到经典的HL。

免疫表型
瘤细胞表达表面IgM(弱)或IgM和IgD（弱），CD5，CD19,CD20（弱），CD22（弱），CD79a,CD23,CD43,CD11c（弱）。并且CD10－和CyclinD1－；FMC7和CD79b通常阴性或弱阳性。血液中淋巴细胞免疫表型已纳入了一套计分系统，有别于CLL与其它B细胞白血病。Ig可变区无突变的病例呈CD38＋。在很多病例中表面Ig的抗原特异性是针对自身抗原――即自身交叉反应。胞浆Ig可见于5％的病例。CD23和Cyclin D1在鉴别CLL/SLL与套细胞淋巴瘤很有用。但是，部分CLL病例CD23阴性或仅有部分阳性，极少数套细胞淋巴瘤可表达部分CD23，因此，在CD5+，CD23－的病例中应检查Cyclin D1。有些具有典型CLL形态的病例可出现免疫表型分离，即CD5－或CD23－，FMC7＋或CD11c＋，或表面Ig强＋，或CD79b＋。

遗传学
抗原受体基因
存在Ig重链和轻链基因重排。最近的资料提示CLL存在两种独特的重链基因重排：40－50％的病例不存在重链可变区基因的自身突变，这与幼稚的B细胞一致；而50－60％的病例存在自身突变，这与经历过生发中心转化的B细胞一致。可变区的突变是随机的，这些随机突变的可变区经常可在CLL病例中发现。
细胞遗传学异常与癌基因
用免疫荧光原位杂交（FISH）可以检查出约80％病例存在异常核型。12号染色体出现三倍体的情况可见于20％的病例，13q14基因缺失可达50％的病例。存在12号染色体三倍体的病例多数没有Ig可变区基因的突变，而存在13q14异常的病例常常有突变。11q22－23基因缺失见于20％的病例，在这些病例中发现另一条等位基因存在自身突变。6q21或17q13（p53基因位）基因缺失分别见于5％和10％的病例。t(11;14)和Bcl－1基因重排也有报道，但大多数情况见于白血病型套细胞淋巴瘤。

细胞起源
推测多数CLL病例可能起源于循环中的CD5＋，CD23＋，IgM＋，IgD＋幼稚B细胞，这种细胞可见于外周血，初级滤泡和滤泡套区。提示这些细胞是未被致敏的CD5＋，IgM＋的B细胞，这些细胞也可能是记忆B细胞。

预后及预测因素
CLL具有惰性的临床过程，但治愈不易。嘌呤类（如fludarabine）能维持疾病缓解。最近的一项研究显示SLL的5年总体实际生存率是51％，无瘤生存率为25％。总体中位生存率是7年，临床分期制――Rai（O-IV）和Binet（A-C）――是生存率的最好指标。CLL/PL和弥漫性骨髓受累的病例预后较差。快速淋巴细胞倍增时间（＜12个月）是A期CLL预后差的指标。
染色体异常和免疫表型也是预后参数。12号染色体三倍体与非典型的形态改变和侵袭性的临床过程有关。13q14异常与较长生存率有关。具有Ig重链可变区突变的病例比原始（germline）重链基因型的预后好些（平均生存率7与3年）。另外，CD38＋病例的预后较差。11q22－23缺失的病例有广泛淋巴结肿大，预后较差，TP53异常的病例预后较差。
转化成高恶性淋巴瘤（Richter综合征）的情况见于3.5％的病例，通常是DLBCL（3％），但是类似于HL的病例也有0.5％，特别是鉴于嘌呤类药物治疗的病例。分子遗传学分析显示，在50％病例中，侵袭性淋巴瘤是由原发肿瘤克隆性转化而来，而在另一部分病例中，侵袭性淋巴瘤可能来自第2个无关的肿瘤。

变异型：
μ重链病：μ重链病常与CLL相似的肿瘤有关，这种肿瘤产生无可变区的μ重链（也见于浆细胞肿瘤）。骨髓可见特征性的空泡变性的浆细胞，并混有小圆淋巴细胞。本病见于成人，肝脾肿大，浅表淋巴结不大，临床过程缓慢。

浆细胞肿瘤
简介
免疫分泌性疾病是一组具有分泌免疫球蛋白的克隆性B细胞增殖性疾病。这些细胞为分化到终末期接近成熟的B细胞，要么是浆细胞，要么是浆细胞样的淋巴细胞。它们分泌物一种单一的Ig，称为M成份。根据M成份在血清和尿中的不同情况分成了不同的疾病，如单克隆γ病、异常蛋白血症、副蛋白血症。虽然M成份是单克隆，但是可见于恶性疾病，如浆细胞骨髓瘤、Waldemstöm巨球蛋白血症，也可见于良性或癌前疾病，如性质未定的单克隆γ病。
γ病可见于多种不同的疾病，其中部分是浆细胞性的，如浆细胞（多发性）骨髓瘤和浆细胞瘤，另一部分包括淋巴细胞和浆细胞，如重链病和Waldemstöm巨球蛋白血症。
浆细胞骨髓瘤的变异型包括原发性淀粉样变性，轻链、重链沉积病。

浆细胞骨髓瘤

定义
浆细胞骨髓瘤是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，其特点是：血清中存在克隆性蛋白、骨骼溶解性破坏、病理性骨折、骨痛、高钙血症、贫血。该病的情况变化很大，从局限性、惰性到侵袭性和扩散性生长，出现多个器官浆细胞的浸润、浆细胞白血病及异常Ig在组织沉积引起的疾病。本病的诊断应建立在病理、放射和临床特征三方面综合的基础上。

同义词
多发性骨髓瘤
骨髓瘤病
骨髓性浆细胞瘤
髓性浆细胞瘤
Kahler病

流行病学
在美国浆细胞骨髓瘤是黑人中最常见的淋巴组织恶性肿瘤，其次为白人，约占造血系统恶性肿瘤的15%。黑人发病率高表明他们的生理性Ig水平较白人相对要高，提示B细胞群体越大，发生恶变的危险性越大。从1940年到1970年浆细胞骨髓瘤的发病率净增了45%，诊断时的中位年龄在男性患者中为68岁，女性是70岁，男女比例近1.1。

累及部位
典型的表现是全身性骨髓受累。可形成瘤块及骨溶解性改变。最常累及的部位是骨髓中造血最活跃的部位，按常见部位的顺序依次为：脊椎、肋骨、颅骨、盆、股骨、锁骨、肩胛骨。

临床特点
浆细胞骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、临床和病理三项基础上的。肿瘤引起广泛骨髓破坏，可造成骨痛、病理性骨折、高钙血症及贫血。反复细菌感染和肾功能不全也常出现。反复细菌感染部分原因是由于肿瘤克隆性Ig压制了正常Ig的产生。肾衰是由于克隆性轻链蛋白尿引起了肾小管损伤，贫血是由于骨髓破坏及肾脏损伤、血红蛋白丢失。
99%的病人血和尿中存在M成分，80%的病人血清蛋白电泳呈现单一峰值或条带。大多数病人存在低γ球蛋白血症（＞50%低于正常血清Ig）；偶见正常Ig谱。单克隆IgG占50%的病例，IgA占20%左右病例。15%的病人血清中可查出单克隆轻链（本-周蛋白）。IgD占2%，双克隆γ仅见于1%的病例。血清M成分通常＞3g/dl IgG，＞2g/dl IgA。75%病人尿中存在本-周蛋白。

病因
浆细胞骨髓瘤发生的危险因素与某些人群有关，如整容师、农场工人、长期服用泻药的人发生骨髓瘤的危险性较普通人增加3-4倍。杀虫剂、汽油产品、石棉、橡胶、塑料、木材产品是相关致瘤因素。另外广岛、长崎原子弹爆炸产生的高辐射，使幸存者浆细胞骨髓瘤的发生率较对照组增加了4.7倍。放射科大夫、核电厂工人这些少量接触放射线的人群发病率也有所增加。长期慢性感染（如骨髓炎）或慢性抗原刺激（如类风湿性关节炎）也是可能的致病因素。卡波西肉瘤相关病毒（HHV8），HIV、EBV可能也与浆细胞骨髓瘤的发生有关。
浆细胞骨髓瘤发生理论，即两次打击假说：第一次抗原刺激引起多克隆良性增生，第二次刺激使基因发生突变引起了恶性转化。少数病例的第一次刺激可以确定（如煤油、汽油、石棉等），但大多数病例的第一次刺激物仍然不明。多数骨髓瘤蛋白是一种自身抗体，推测能直接对抗参与免疫调节的正常抗体。虽然绝大多数浆细胞骨髓瘤蛋白缺乏抗原特异性，但也偶有特异性报道。

大体所见
肿瘤区骨髓破坏、质软，胶冻状、鱼肉状伴出血。

形态学
骨髓活检
浆细胞骨髓瘤的特点是骨髓内大量的浆细胞。形成较大的局灶病变或结节或呈片状。而正常或反应性浆细胞只形成少数（5-6个）浆细胞聚集，位于骨髓的小动脉周围。
当见到浆细胞形成片状病灶并取代了正常骨髓组织时，便可做出骨髓瘤的诊断。活检中进行浆细胞计数不太现实，但应对浆细胞所占面积进行估计。一般来讲，当浆细胞＞30%时就可诊断骨髓瘤，但是罕见的情况下，反应性浆细胞增生症也可大于50%。

免疫表型
浆细胞骨髓瘤典型的免疫表型是表达克隆性胞浆内Ig并且缺乏表面Ig。最常见的Ig是IgG，偶尔是IgA，而IgD、IgE、IgM罕见。85%病例同时具有轻链和重链，15%仅有轻链（如本-周骨髓瘤）。多数病例不表达CD19和CD20，但表达CD38和CD79a。正常浆细胞表达CD19并缺乏CD56/58，瘤性浆细胞缺乏CD19但表达CD56/58，多数也表达CD138。VS38c阳性是典型表现。有报道显示骨髓瘤病人的外周血中有克隆性的B细胞。偶尔有病例表达CD10。在浆细胞白血病中也表达cIg、CD38，但不表达CD56。通常只表达轻链IgE或IgD。
偶尔可出现奇异性表达，即表达骨髓瘤单核细胞抗原。

遗传学
抗原受体基因
存在Ig基因克隆性重排。5%的病例表现出多条带Ig基本重排。重链基因自体突变的检出率较高，提示该瘤起源于生发中心后的B细胞。部分病例存在重链基因缺失。在仅有轻链病或本—周蛋白尿的病人中，重链结合段和/或部分14号染色体缺失。
遗传学异常和癌基因
由于细胞增值率，低阻碍了浆细胞骨髓瘤的细胞遗传学研究。最近采用细胞因子刺激骨髓培养和原位杂交方法，人们的认识有了提高。20-60%的新病例和60-70%进展期病例存在染色体的结构或数量的异常，提示在发病机制中有多种染色体异常参与。染色体异位、缺失和突变都有报道。常见的有8、13、14和X染色体缺，3、5、7、9、11、15和19号染色体获得。在缺失中，染色体单体或13（13q14）的部分缺失是常见的，占15-40%的新病例，最常见的结构异常是1号染色体（15%），11号染色体（10%）和14号染色体（10%）。最常见的异位是t(11;14)(q13;q32)，此异常可导致Cyclin D1过表达。19号染色体上的pax5基因表达变化导致了CD19的消失，提示CD19＋的正常浆细胞变成了CD19－的骨髓瘤细胞。25%的病例存在17p13的缺失（与P53等位基因丢失有关），提示预后不良。7号染色体长臂缺失与多种耐药基因有关。

细胞起源
可能是骨髓归巢的浆细胞。

预后和预测因素
浆细胞骨髓瘤通常是可治愈的，中位生存时间是3年，10%可达10年。如果瘤负荷大、肾功能差，则预后较差。I期病人的中位生存时间＞60个月，II期为41个月，III期为23个月。肾功能正常的病人中位生存时间是37个月，而肾功能差的只有8个月。其他预后因素包括：血红蛋白、血钙、溶骨病损、M成分或β2微球蛋白的（β2M）的含量。骨髓活检中估计浆细胞破坏骨髓的程度也具有一定价值。其分为三级，I级＜20%，II级20—50%，III级＞50%，级别越高预后越差。浆母细胞越多、Ki-67核增殖指数越高预后越差。13q14和17p13基因异常提示预后越差。

浆细胞瘤

定义
浆细胞瘤是克隆性的浆细胞增生，细胞形态及免疫表型与浆细胞骨髓瘤一样，不同的是浆细胞瘤表现为骨内或骨外孤立性局部生长。

骨内孤立性浆细胞瘤

定义
由浆细胞组成的骨内孤立性肿瘤，形态与浆细胞骨髓瘤一样，X线检查呈孤立的溶骨病变。全身X线检查无其他病灶发现，除孤立病灶外的其他骨髓检查无浆细胞增生现象。

流行病学
这是一个罕见的疾病，占所有浆细胞肿瘤的5%。

累及部位
最常累及造血最活跃的部位，依次是：椎骨、肋骨、颅骨、骨盆、股骨、锁骨、肩胛骨。

临床特点
骨痛，病理性骨折，但血、尿中无M成份，部分病人可能有少量γ球蛋白。即使血、尿中存在M成份，作局部治疗后通常都会消失。血、尿免疫测定是必须的。MRI在除外其他病变方面很有用。

形态学、免疫表型和遗传学
同浆细胞骨髓瘤。

预后及预测因素
骨内孤立性浆细胞瘤的经典治疗方法是放疗。35%的病人可存活10年以上（视为治愈），55%转变成了浆细胞骨髓瘤，10%的病人出现局部复发，或另发生一个孤立性浆细胞瘤。

骨外浆细胞瘤

定义
是浆细胞在骨外或髓外发生的肿瘤。

流行病学
占所有浆细胞肿瘤的3-5%。成人多发，中位年龄55岁，男女比2:1。

累及部位
约80%发生在上呼吸道，包括口咽部、鼻咽部、咽部、鼻窦，可发生在胃肠道、膀胱、中枢神经、乳腺、甲状腺、睾丸、腮腺、淋巴结和皮肤。

临床特点
无浆细胞骨髓瘤的一些表现，如贫血、高血钙、肾衰。15-20%可有单克隆γ病。但X线和骨髓检查无浆细胞骨髓瘤的证据。

形态学
形态特点类似于骨内浆细胞瘤。部分病例可能是MALT淋巴瘤伴浆细胞分化，这种情况特别见于胃肠道。
应与反应性浆细胞浸润进行鉴别。有时免疫组化的克隆性分析（Lambda和Kappa染色）很重要。如果免疫组化仍不能成功鉴别，Ig的mRNA克隆性分析会有很大帮助。

免疫表型和遗传学特征
研究不多，但似乎与浆细胞骨髓瘤一致。

预后和预测因素
经典的治疗是放疗。25%可出现局部复发，但不常转化成浆细胞骨髓瘤，其发生率为15%。

Burkitt淋巴瘤（BL）

定义
BL是一种高度侵袭性的淋巴瘤，常发生在结外或表现为急性白血病形式，肿瘤由细胞单一，中等大小的B细胞组成，胞浆嗜碱性、核分裂像多见。常有MYC基因的异位，部分病例有EBV感染。

同义词
Rappaport：未分化淋巴瘤，Burkitt型
Lukes-Collins：小无裂滤泡中心细胞淋巴瘤
WF：小无裂细胞，Burkitt型
Kiel：Burkitt，Burkitt淋巴瘤伴胞浆内Ig
REAL：Burkitt淋巴瘤
FAB：L3，ALL

流行病学
BL可分为三个变异型，每一型都具有不同的临床表现、形态学和生物学特点。
1. 地方性BL
此型发生在中非一带，是该地区儿童最常见的恶性肿瘤，发病高峰年龄在4-7岁，男女比为2∶1。BL也是巴布亚新几内亚的一种地方病。在这些地区，BL的发生与地理、气候（雨林、赤道等）因素有关，这正好与疟疾的地理分布一致。
2. 散发性BL
此型见于世界各地，主要发生在儿童和青年，发病率低，占西欧和美国所有淋巴瘤的1-2%。BL大约占儿童淋巴瘤的30-50%。成年患者的平均年龄大约在30岁。男女比为2-3∶1。在世界部分地区，如南美、北非，BL的发病率居中，介于地方性和散发性BL之间。EBV阳性BL常常与社会经济条件较差、初次感染EBV时年龄较小等因素有关。
3. 免疫缺陷相关性BL
最初发现的此型病例与HIV感染有关，多发生在AIDS病人。此型病例的25-40%有EBV感染。BL较少发生在其它免疫缺陷的疾病。

累及部位
结外是最常受累及的部位，上述三种变异型都可累及中枢神经。
50%的地方性BL累及颌骨和面部骨（眼眶）。空肠、回肠、网膜、卵巢、肾脏、乳腺等器官也可受累。
散发性BL不常累及颌骨。多数病例表现为腹部肿块。空肠、回肠是最常累及的部位。卵巢、肾和乳腺也是较常累及的部位。乳腺受累时常常双侧形成肿块，多发生在青春期、妊娠期或哺乳期。腹膜后肿块可压迫脊髓引起截瘫。淋巴结受累多见于成人。Waldeyer环和纵隔很少受累，不少病例可出现在白血病。但纯粹以急性白血病（Burkitt白血病）伴骨髓受累和出现B淋巴母细胞的情况很少见。
免疫缺陷相关BL常累及LN和骨髓。

临床特点
由于肿瘤倍增时间短，生长快，病人体内瘤负荷很高，从而引起一系列的症状。由于BL不同的类型和累及部位，临床表现有所不同。部分病人（主要是男性）表现为急性白血病，伴有外周血和骨髓受累。骨髓受累是预后不良的信号，并且提示病人体内瘤负荷很高。有急性白血病或瘤负荷高的病人常常出现高尿酸和高LDH。BL分期是根据Murphy等人的方法。局限期（I和II期）占30%病例。进展期（晚期）病例占70%。
肿瘤溶解综合征是由于治疗引起肿瘤细胞迅速死亡所致。这是BL的特点，但也见于其它含肿瘤细胞多的淋巴瘤。瘤细胞坏死，细胞内的嘌呤、尿酸、磷酸钾等物质释放入血引起严重的肾衰。处理肿瘤溶解综合症高危病人时，在治疗初期应有密切监控。

病因学
EBV在BL中起了重要作用，EBV最先是从BL细胞株中发现的。所有地方性BL中绝大多数肿瘤细胞内存在EBV。由于多种细菌、病毒（EBV、HIV）、寄生虫（特别是疟疾）的感染，T细胞的调节作用受到影响，使EBV感染的B细胞经过长期的克隆性变化，最后可能发展成了淋巴瘤。
散发性BL的EBV感染率较低，低于30%。社会经济条件较差、EBV感染较早与BL中EBV检出率高密切相关。免疫缺陷有关的BL中，EBV感染率在25-40%。
在散发性BL中，抗原刺激和异常B细胞扩增对BL的发生、发展也起了一定作用。由于EBV在散发性BL中检出率不高，因此，EBV感染不是BL发生的必要条件，EBV可能只是协同因素。在EBV阴性病例中，其它环境因素（如：免疫抑制、抗原刺激）可能起作用。
与8q24位上MYC基因有关的遗传学异常在BL的发生中起了必不可少的作用。

大体
病变部位表现为肿块，瘤组织呈鱼肉状、伴出血坏死。相邻器官受压和浸润。淋巴结受累少见，但淋巴结周围可被肿瘤包围。

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形态学
①经典BL
此型见于地方性BL和发病率较高的散发性BL，特别是儿童BL。细胞单一、中等大小，弥漫浸润。固定后细胞有时呈铺路石或镶嵌样排列。核圆形、染色质粗，副染色质相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。胞浆深嗜碱、常伴有脂质空泡。印片中这些细胞的细微结构更容易观察。肿瘤增殖率很高（核分裂多见），并且细胞自发性死亡率高（凋亡）。“星空”现象常见，这是巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致。肿瘤细胞核的大小近似于“星空”中的组织细胞核。
②变异型
浆细胞样分化的BL
细胞核偏位、单个中位核仁。胞浆嗜碱性，胞浆含单一性Ig。核的大小和形态呈多形性，类似于非典型BL/BL样变异型。该型BL可见于儿童，但多见于免疫缺陷的病人。
③非典型BL/BL样变异型
这型BL主要由中等大BL细胞组成，并表现出大量的细胞凋亡和很高的核分裂指数。
核分裂指数要接近100%，才能作出诊断。然而，与经典BL相反，该型的大小、形态有明显的多形性。核仁明显、数量不多。值得注意的是，“非典型BL/BL样变异型”这一术语是特指那些已经证明或疑为存在MYC基因异位的病例。

免疫表型
瘤细胞表达膜IgM、单一轻链、B细胞相关抗原（如：CD19、CD20、CD22）、CD10和bcl-6，但CD5、CD23和TdT呈阴性。不表达bcl-2。表达CD10和bcl-6说明肿瘤细胞起源于生发中心。地方性BL表达CD21（一种C3d的受体），但散发性BL通常不表达。浆样分化的BL可出现单一型胞浆内Ig。核增殖指数非常高，近100%的细胞呈Ki-67＋，与DLBCL相比，浸润的T细胞较少见。
表现为白血病的BL母细胞有成熟的B细胞免疫表型，其中包括更强的CD45表达，这与前驱B-ALL/前驱B淋巴母细胞淋巴瘤相反。BL呈CD34阴性，TdT通常阴性。表达膜单一轻链，CD19、CD20、CD22、CD79a通常阳性。

遗传学
存在Ig重链、轻链重排，具有Ig基因自体突变（与生发中心分化阶段的基因型一致）。所有病例都有MYC异位t（8；14）（q24；q32）。另外，少见的异位还有t（2；8）（2q11）或t（8；22）（22q11）。在地方性BL中，14号染色体的断点涉及到重链基因连接区（早期B细胞），而在散发性BL中，异位涉及到Ig转化区（较晚期B细胞）。MYC基因持续表达影响到14号、2号或22号染色体上Ig基因的起动子（这些基因分别编码Ig重链或Lambda、Kappa轻链）。MYC功能失调，促使细胞进入细胞增殖周期，这在淋巴瘤的发生中起了重要作用。MYC还能激活靶基因，特别是与凋亡有关的基因。MYC基因中的突变进一步增加了它的致瘤性。其它遗传学改变包括TP53失活及继发突变，这些情况可见于30%的地方性和散发性BL。
值得注意的是MYC基因异位并非完全是BL所特有。例如有报道显示MYC异位见于继发于滤泡性淋巴瘤的前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。
EBV见于几乎所有的地方性BL、25-40%的免疫缺陷相关BL、＜30%的散发性BL。EBV在BL发生中的准确作用还不清楚。

细胞起源
可能是生发中心细胞。

预后和预测因素
地方性和散发性BL都具有高度侵袭性，但也具有潜在的可治愈性。由于该肿瘤的倍增时间短，生长快，因此，治疗应尽可能早地进行。
肿瘤分期是根据Murphy和Hustu草拟的Magrath修订的方案。分期与肿瘤负荷关系密切，并有助于明确是局限性病变或是发展到了广泛的胸腹腔累及。采用手术切除的办法使瘤块减小对部分病人有一定的价值。预后不良的指标有：骨髓和中枢神经受累及、瘤块＞10cm、LDH血清水平高，对散发性BL尤为如此。地方性BL对化疗高度敏感。高强度的联合化疗可使分期低的病例治疗率达到90%，进展期（晚期）病例达到60-80%。对儿童的治疗效果好于成人。然而，即使晚期病人，包括骨髓和中枢神经受累的病例，采用大计量化疗也可能治愈。
复发常发生在诊断后一年内。病人2年不复发可视为治愈。然而，也可见少数病人发生第二个BL的情况。
对于BL白血病，可采用非常强而时间相对短的化疗。这与急性淋巴母细胞性白血病的治疗不同。采用这种治疗方法，大多数病人可获得非常好的预后，80-90%病人可生存下来。

前驱B淋巴母细胞白血病（B-ALL）/ B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）

定义
B-ALL/ B-LBL是一种B淋巴母细胞肿瘤，典型表现是由小至中等大的母细胞组成。其胞浆稀少，染色质中等致密至稀疏，核仁不明显，累及骨髓和外周血（B淋巴母细胞白血病），偶尔原发于淋巴结或结外部位（B淋巴母细胞淋巴瘤）。
B-ALL和B-LBL为同一种生物学实体，采用哪种术语应有一定限制。当只表现为瘤块不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时，应诊断为淋巴瘤。当存在广泛骨髓血液受累时采用淋巴母细胞白血病这一术语较为合适。如果病人有瘤块并且骨髓中淋巴母细胞≤25%，应视为淋巴瘤。这是比较武断的划分，因此，例外的情况可能会发生。

同义词
急性淋巴母细胞白血病。

流行病学
ALL主要是儿童疾病，75%发生在6岁以下的儿童。2000年美国估计的新病例大约3200例，约80-85%具有前驱B细胞表型。
B-LBL是不常见的淋巴瘤，约占淋巴细胞淋巴瘤的10%（其它是T淋巴母细胞淋巴瘤）。从文献综述报道，约75%的病人＜18岁；在一篇25例的报道中，88%的病人＜35岁，平均年龄20岁。有一篇报道显示男性占多数。

病因学
病因不清楚，部分病例可能有遗传学因素。

累及部位
所有B-ALL都有骨髓和血液受累。最容易受累的部位是中枢神经、淋巴结、脾脏、肝脏和性腺。在B-LBL，最易受累及的部位是皮肤、骨、软组织、淋巴结。纵隔肿块少见。

临床特点
大多数B-ALL病人都有骨髓衰竭：全血细胞减少、贫血/中性白细胞减少。白细胞计数可减少、正常或明显增高。淋巴结、肝、脾肿大常见。骨关节疼痛可以是主要症状。
少数B-ALL病人最初表现为淋巴瘤伴有或不伴有骨髓和血液受累。B-LBL最常见于皮肤、骨和淋巴结；皮肤受累常表现为多结节。骨髓和血液也有可能受累，但淋巴母细胞占比例＜25%。

形态学
淋巴母细胞在涂片和印片中变化很大，从小细胞至大细胞，小细胞胞浆少，染色质致密、核仁不明显；大细胞的胞浆中等，呈浅蓝至蓝灰色，偶有空泡，染色质弥散、核仁清楚数量多。嗜天青颗粒见于10%病例。这些发现可能与t(9;22)(q34;q11.2)细胞遗传学异常有关。部分病例中淋巴母细胞有伪足（手镜细胞，hand mirror cells）。
在骨髓活检中,B-ALL的淋巴母细胞相对一致，核呈圆形、椭圆形、带凹陷，有时呈曲核。核仁通常不明显（清楚）。染色质稀疏、核分裂数变化较大，在骨髓活检中B-ALL的核分裂数不如T-ALL的多。B-LBL的特点是受累的部位病变呈弥漫性分布；部分淋巴结受累病例中，淋巴母细胞侵犯副皮质区累及生发中心。
淋巴母细胞表现一致，圆形至椭圆形核，核膜不同程度卷曲。染色质细点状，核仁通常不明显。大多数病例，核分裂像多，部分病例可见灶性“星空”现象。B和T淋巴母细胞增殖的形态特征相似，形态学不能用于鉴别它们的免疫表型。

细胞化学
淋巴母细胞不表达MPO和苏丹黑B(SB。淋巴母细胞可用SBB染成浅灰色，但没有髓母细胞染色强。淋巴母细胞可呈PAS+，部分病例核周可出现PAS+的晕。淋巴母细胞可呈高尔基区NSE点状阳性。

免疫表型
B-ALL/LBL中的淋巴母细胞呈TdT+，HLA-DR+，CD19+，CD79a+。多数病例中的淋巴母细胞也呈CD10+，CD24+，但在t(4;11)(q21;q13)ALL中的淋巴母细胞通常不表达CD10和CD24。表达CD22和CD20的情况不定。CD45可呈阳性。胞浆CD22被认为具有细胞学特异性。可有髓系相关抗原CD13和CD33表达，但这些表达并不能排除B-ALL的诊断。前驱B淋巴母细胞的分化程度具有临床和遗传学的相关性。在最早阶段，即所谓早前驱B-ALL，母细胞表达CD19，胞浆CD79a，胞浆CD22，核TdT。在中期，即所谓的普通ALL，母细胞表达CD10。在最成熟的前驱B分化阶段，即所谓的前B-ALL，母细胞表达胞浆mu链(cyt-mu)。表面Ig阴性是其重要的特征。但当出现阳性时不能完全排除B-ALL/LBL。

遗传学
B-ALL/LBL的细胞遗传学异常可分为几组：低二倍体(hypodiploid)，高二倍体(hypeidiploid)<50，高二倍体>50，异位和假二倍体。
ALL—t(9;22)(q34;q11.2)；BCR/ABL
ALL—(v;11q23)；MLL重排
ALL—t(12;21)(p13;q22)；TEL/AML1
ALL—t(1;19)(q23;p13.3)；PBX/E2A
ALL—低二倍体
ALL—高二倍体>50
这些发现对了解预后很重要，并且用于调整儿童病例的治疗方案。目前治疗预后较好组别是：①51和65之间的高二倍体，与流式细胞学DI1.16至1.6一致；② t(12;21)(p13;q22)。后者是12 p13位TEL基因与21q22位转录因子编码的AML1基因融合而成；由于标准的细胞遗传学方法不能检测到这种异常，所以要用分子技术才能识别。
治疗预后较差的基因型有：① t(9;22)，这是22 q11.2位BCR基因与9 q34位ABL基因融合的结果，多见于成人。在多数t(9;22) ALL儿童病例中，存在一种P190kdBCR/ABL融合蛋白。大约1/2的t(9;22) ALL成人病例产生P210kd融合蛋白，该蛋白见于CML。其余病例有P190蛋白。从临床看二者没有绝对的差异。②早期分化阶段的B-ALL可以存在t(4;11)，11q23位的MLL基因与4q21位AF4基因融合。11q23位的其他异位是由于MLL与其他伙伴基因融合。11q23异常的ALL也可以发生。③ t(1;19)见于25%儿童B-ALL伴胞浆mu表达，19p13.3位E2A与1q23位PBX的融合，这与某些治疗预后不良有关。④高二倍体与预后不良有关。其他异常（6q、9p、12p缺失，少于50的高二倍体，近似三倍体和近似四倍体）与预后中等有关。
上面有些遗传学上的实体(entity)具有特征性的免疫表型。MLL重排的白血病具有CD10—的特点，并常见CD24—，CD15+。t(1;19)的B-ALL呈CD10+，CD34—，CD20—或不清晰并且胞浆型mu+。t(12;21)的B-ALL呈CD10和HLA-DR强阳性，而CD19和CD20通常阴性。

细胞起源
可能是前驱B淋巴母细胞

鉴别诊断
B-ALL应鉴别的疾病有：T-ALL、有轻微分化的急性髓性白血病（AML）、原始造血细胞增多的反应性骨髓。只靠免疫表型就可以区分T-ALL、B-ALL和轻微分化的AML。
原始造血细胞增多可见于幼儿和伴有多种疾病的成年人，这些病包括：缺铁性贫血、神经母细胞瘤、血小板减少性紫癜以及细胞毒性治疗后的反应。这些细胞的核浆比很高，染色质一致，核可有凹陷或裂痕。核仁通常不清楚；即使存在核仁也不易辨认。外周血中通常没有原始造血细胞。在骨髓活检中，原始造血细胞均匀分布在间质中。染色质非常粗，核仁和核分裂象罕见。
从免疫表型很难区别原始造血细胞和白血病B淋巴母细胞。这两种细胞都表达TdT和CD10。然而，多参数流式细胞学的检查有所区别，原始造血细胞的特点是表达CD10、CD19、CD20、CD34、CD45。这些连续系列性表达表明原始造血细胞有一定分化成熟。分为中期（CD10+、CD19+、TdT—、SIg—）和晚期（CD19+、CD20+、SIg+）免疫表型为主的两种表型。相反，B-ALL中的淋巴母细胞不同于正常情况而出现不成熟细胞占优势（TdT+、CD19+、SIg—、CD20—）以及少量成熟细胞。儿童的淋巴母细胞瘤主要应鉴别Burkitt淋巴瘤。成人的淋巴母细胞瘤的鉴别还包括MCL的母细胞变异型。TdT容易将这些淋巴瘤区分开。
淋巴母细胞淋巴瘤是唯一一个能表达TdT的淋巴瘤，髓母细胞浸润呈氯乙酸酯酶、MPO(髓过氧化物酶)和溶菌酶阳性。

预后及预测因素
一般来讲，这是预后比较好的白血病。在儿童组，完全缓解率近95%，在成人组达60-85%，儿童的无病存活率是70%。约80%的儿童B-ALL似乎是可治愈的。根据细胞遗传学谱、年龄、白细胞计数、性别及初次治疗反应来确定是否为B-ALL的儿童危险组。婴儿病例常有11q23位MLL基因异位，其预后差。在儿童，50%以上病人有高二倍体核型或t(12;21)异常，其预后较好，85-90%病人可长期生存。
长期缓解或生存的因素包括：4—10岁、高二倍体、特别是含有三T4和/或10和/或17的54-62、t(12;21)(p13;q22)及在诊断时低或正常白细胞计数。预后不好因素包括：<1岁、t(9;22)(q34;q11.2)及t(4;11)(q21;q23)细胞遗传学异常。
成人B-ALL还没有遗传学的特殊改变；25%病例有t(9;22)(q34;q11.2)异常，与预后不良有关；11q23异位较儿童更常见；高二倍体伴51-65染色体和t(12;21)不常见。
B-LBL缓解率很高，中位生存率达约60个月。

本来是想只介绍几种常见的B细胞淋巴瘤，至此就应该结束了。但应大家的要求，希望也能介绍T细胞淋巴瘤。为了触类旁通，首先介绍T细胞淋巴瘤的总论。接下来介绍两种在中国最常见的T细胞淋巴瘤：外周T细胞淋巴瘤（未定类）和T/NK细胞淋巴瘤（鼻型）。

T/NK细胞淋巴瘤分类
1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）
2、母细胞性NK细胞淋巴瘤
3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）
4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）
5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）
6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）
7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）
8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）
9、肝脾γδT细胞淋巴瘤
10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)
12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型
13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)（未定类）
14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)
15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型

第1、2是前驱或中枢性T细胞淋巴瘤。第3-15是成熟（外周）T细胞淋巴瘤。第13是外周T细胞淋巴瘤（未定类）。

成熟T/NK细胞肿瘤
总论

定义：
成熟T细胞肿瘤起源成熟T细胞或胸腺后T细胞。由于NK细胞与T细胞密切相关，并且具有部分相同的免疫表型和功能，因此，两类肿瘤放在一起介绍。

发病率：
成熟T/NK细胞肿瘤相对少见，一项由美国、欧洲、亚洲和南非组成的国际淋巴瘤研究显示T/NK细胞肿瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的12%。最常见的成熟T细胞淋巴瘤类型是外周T细胞淋巴瘤（未特化的）（3.7%）和间变性大细胞淋巴瘤（2.4%）。

流行病学：
T/NK细胞肿瘤的发病率随地区、人种的不同有显著差异。一般在亚洲常见，一方面发病率确实高，另一方面B细胞相对较少。特别是滤泡性淋巴瘤较少，而在欧洲、北美常见。在日本，T细胞淋巴瘤主要危险因素是HTLV-1病毒。在日本西南地区，HTLV-1的血清学检查达8~10%。HTLV-1阳性的男性发生T细胞白血病/淋巴瘤的累计生存危险是6.9%，女性是2.9%。其它HTLV-1感染高的地区包括加勒比海沿岸国家，该地区黑人较其他人种更具易感性。鼻和鼻型NK/T细胞淋巴瘤，侵袭性NK/T细胞白血病在亚洲比地区常见得多。在香港鼻型NK/T细胞淋巴瘤是最常见的类型之一，占所有淋巴瘤的8%，在北美和欧洲则不到1%。其它高危人群包括中南美洲和墨西哥的土著人后裔。这些人在遗传学上与亚裔人有关，相信是从亚洲移民到了美洲。总之，虽然没有长期流行病调查资料（因为，近年才有区分T和B细胞淋巴瘤的免疫组化和分子技术），但NK/T细胞肿瘤的发病率似乎没有改变。

病理生理学：
成熟T细胞肿瘤具有胸腺后T细胞免疫表型，它们主要分为两种细胞：αβT细胞和γδT细胞。这种差异是源于T细胞受体基因结构。每一个αβ和γδ链都是由一个可变区（V）和恒定区（C）组成。二者均与CD3有关，CD3在二种T细胞中是相同的。CD3含有γ、δ、ε三种链。它们共同形成了T细胞受体复合物。NK细胞不具备完整的T细胞受体复合物，但胞浆中常常表达CD3的ε链，用CD3多克隆抗体可将其辨认出。γδT细胞不表达CD4和CD8，通常也不表达CD5，仅一亚群表达CD8。γδT细胞代表了免疫反应较早的类型。占所有正常T细胞总数不到5%，分布局限，主要在脾脏红髓、小肠上皮及其他上皮部位。值得注意的是这些部位也是少见的γδT细胞淋巴瘤的好发部位。γδT细胞淋巴瘤的抗原表达也很有限。在功能上它们不属于限制性MHC，而代表一线防御体系，抵御细菌多肽，如热休克蛋白。它们常常参与分枝杆菌感染和黏膜免疫的反应。
αβT细胞分成两大类，CD4+ 和CD8+。在正常淋巴组织中CD4+细胞多于CD8+细胞，肿瘤的情况也相似。CD4+T细胞或“Helper T cells（辅助）”是主要的淋巴因子分泌细胞。