颅脑创伤脑保护药物治疗指南发布
2009-05-26 20:37:28   来源：   作者：  评论：0 点击：

白蛋白、镁制剂、尼莫地平等药物不推荐使用
    中国医师协会神经外科医师分会、中国神经创伤专家委员会日前在《中华神经外科》杂志上，发布了《中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南》。《指南》对已证实治疗急性颅脑创伤病人无效的类固醇激素、镁离子、白蛋白、谷氨酸拮抗剂、自由基清除剂、钙离子拮抗剂等药物，作出了不推荐使用的专家指导意见。
    《指南》报告了国内外一些权威机构的最新研究结果。根据英国《柳叶刀》杂志发表的论文，万余名颅脑创伤病人对照使用大剂量类固醇激素研究表明，用药组死亡率因感染和消化道出血而高于安慰剂组。该杂志发表的美国7个医学中心使用镁离子的研究报告显示，硫酸镁对急性颅脑创伤病人不仅无效，甚至有害。《新英格兰医学》杂志报告国际多中心临床研究得出的结论，白蛋白只会增加重型颅脑创伤病人的死亡率。
    《指南》还报告，欧洲和美国70个中心Ⅲ期大规模临床试验结果证明，谷氨酸拮抗剂治疗重型颅脑创伤病人无效。在13个国家35家医院进行的大样本研究中发现，尼莫地平（尼莫同）对颅脑创伤病人无任何治疗作用。 
    《指南》指出，常规剂量激素治疗颅脑创伤病人的疗效目前还无确切结论。神经生长因子和脑活素等多肽类营养药物都未经严格的随机双盲多中心对照研究，建议慎重使用这些药物。 
    《指南》提出，对经长期临床应用证明无不良反应，且价格便宜，药理作用明确的三磷酸腺苷、辅酶A、维生素B6和维生素C，建议推荐使用。
    另外，鉴于国际前瞻性随机双盲多中心临床对照研究的药物剂量明显超过我国临床实际使用剂量，专家委员会建议国内医师依据我国《药典》规定，合理选择和使用上述脑保护药物。 

《指南》出炉的动因及意义
    颅脑创伤占全身创伤发生率排第二位，但致死率和致残率却位居第一位。美国每年发生颅脑创伤的人数约占总人口的2%，而我国每年大约有60万颅脑创伤病人，其中死亡约10万人，颅脑创伤已成为发达国家儿童和青年人伤病致死的首要因素。随着我国国民经济和道路交通的快速发展，颅脑创伤的发生率也在逐渐上升，已成为国家严重的公共卫生问题。颅脑创伤病人通常存在意识丧失、运动神经功能障碍、记忆功能障碍和精神功能异常。为了挽救病人的生命，神经科医师不惜绞尽脑汁给病人使用各种脑保护药物，期盼能够促进病人脑功能的恢复。但是，目前我国医院之间颅脑创伤救治水平差距很大，治疗方法不够规范和合理，认识上亦有差异，尤其现在临床使用的大量药物是否有效？如何正确选用药物存在着很大的盲目性，此刻临床急迫需要国家和学术组织出面干预或规范用药环节，由此中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南（以下称指南）应运而生。
    迄今为止，全世界神经科学家、临床医师和药厂都在通力合作，力争把通过长期实验研究发现的大量能够促进神经功能恢复的药物，逐步过渡到临床应用研究。国外学者已经采用医学循证方法，将200多种脑保护药物用于治疗急性颅脑创伤病人，但未能发现任何一种临床有效的药物，其中包括现今临床常用的谷氨酸拮抗剂、自由基清除剂、钙离子拮抗剂、镁离子、大剂量激素等。我们知道，颅脑创伤病人救治过程中除了抢救时间要快之外，更重要的工作是如何合理化、规范化地使用有效的脑保护药物。因此，为了指导我国神经外科医生正确使用脑保护药物，减少颅脑创伤病人不良反应，减轻国家和病人的医疗负担，提高治疗效果，10月28日中国医师协会神经外科医师分会、中国神经创伤专家委员会在中华神经外科杂志上首次发布了中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南。在中国工程院院士王忠诚教授和中国神经损伤专家委员会主任委员江基尧教授领导下，组织全国30多位专家，从国际Ⅰ级临床循证医学证据出发，在对目前临床常用脑保护药物的疗效作出科学、客观评价的同时，专家委员会对这些药物分别划分为强烈不推荐使用、不推荐使用、慎重使用和推荐使用4个等级的指导意见。

脑保护药物使用的循证医学证据
    《指南》报告了国内外一些权威机构对上述药物治疗颅脑创伤的最新研究结果。英国《柳叶刀》杂志发表的10008例颅脑创伤病人对照使用大剂量激素研究结果令人震惊：5007例急性颅脑创伤病人伤后8小时内给予大剂量甲基强的松龙治疗（48小时总剂量21.2g），另5001例同样伤情病人给予安慰剂作为对照组，结果发现激素用药组死亡率为21.1%，而安慰组死亡率仅为17.9%。该杂志发表的美国7个医学中心使用镁离子研究报告显示，硫酸镁对急性颅脑创伤病人不仅无效，甚至有害。白蛋白本是临床治疗急性颅脑创伤脑水肿的常用药物，但不适当大剂量使用会有害的。《新英格兰医学》杂志报告的国际多中心临床研究得出的结论是：全程使用大剂量白蛋白（4%白蛋白液体）补液只会增加重型颅脑创伤病人的死亡率。欧洲和美国70个中心Ⅲ期大规模临床试验结果证明，谷氨酸拮抗剂治疗重型颅脑创伤病人无效。国际多中心对自由基清除剂的研究表明，它对急性颅脑创伤病人疗效不佳；同时对另一种强大的自由基清除剂——聚乙烯包裹超氧化物岐化酶的研究结果显示，治疗重型颅脑创伤病人GOS评分稍有提高，但无统计学意义。
《指南》还报告了欧洲和国际多中心长达12年共四期对钙离子拮抗剂——尼莫地平（尼莫同）的研究，Ⅰ、Ⅱ期都证明对颅脑创伤病人无效，但发现对外伤性蛛网膜下腔出血有效，Ⅲ期研究也表明有效。随后在13个国家35家医院进行的大样本研究中发现，该药对外伤性蛛血也无任何治疗作用。
《指南》指出，由于缓激肽拮抗剂试验证实，其治疗效果和安全性都较差，现已终止该项目的临床研究。被终止试验的还有线粒体功能保护剂。关于多肽类营养药物尚未经严格的随机双盲多中心对照研究，因此对其治疗颅脑创伤病人的确切疗效还无法做出科学判断。

专家对10类药物使用提出意见
    在借鉴国外颅脑创伤循证医学的分析基础之上，结合我国的基本国情和临床诊治实际情况，中国神经创伤专家委员会对以下10类药物提出如下意见：对超大剂量激素、镁制剂和超大量白蛋白提出了强烈不推荐使用的意见；而常规剂量按药典使用。对尼莫地平、谷氨酸受体拮抗剂、自由基清除剂、缓激肽拮抗剂和线粒体功能保护剂不推荐使用。因多种肽类脑神经营养药物治疗颅脑创伤病人的疗效缺乏Ⅰ级临床循证医学证据，建议慎重使用。对经长期临床应用证明无不良反应，且价格便宜，药理作用明确的三磷酸腺苷、辅酶A、维生素B6和维生素C，建议推荐使用。
另外，鉴于国际前瞻性随机双盲多中心临床对照研究的药物剂量明显超过我国临床实际使用剂量，专家委员会建议国内医师，应依据我国《药典》规定，合理选择和使用上述脑保护药物。
    当然，颅脑创伤病人临床治疗是一个长期复杂的难题，不可能在短时间内取得突破性进展。但是随着临床医学不断进步，药物治疗颅脑创伤病人的Ⅰ级临床循证医学证据将不断增加，《指南》也将不断修改完善，并及时客观反映将来神经外科和神经科学领域最权威的科学结论，以造福我国颅脑创伤病人。同时，临床医护人员要严格落实中国颅脑创病人脑保护药物治疗指南，坚持规范、合理和科学的使用，只有这样，我国颅脑创伤病人整体救治水才能迈上一个新的台阶。

f附件：

中国颅脑损伤病人脑保护药物治疗指南
中国医师协会神经外科医师分会、中国神经损伤专家委员会

一、宗旨
    为了指导我国神经外科医生正确使用脑保护药物治疗颅脑损伤病人，减轻脑功能障碍、促进脑功能恢复、减少毒副作用、提高颅脑创伤病人治疗效果，减轻国家和病人的医疗负担。
二、科学依据
    通过收集和分析已经完成的国外有关脑保护药物治疗颅脑损伤病人疗效的I级临床循证医学证据(Evidence Class I)，经过中国神经外科医师协会、中国神经损伤专家委员会有关专家的认真讨论和仔细分析，做出比较客观科学结论。
三、I级临床循证医学证据
    1. 激素: 国内外多个临床医学中心曾开展类固醇激素治疗颅脑损伤病人的临床研究，其疗效存在较大争议，大多数临床研究结果令人失望。2004年英国《柳叶刀》杂志发表大剂量激素治疗10008例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究结果让人震惊。5007例急性颅脑损伤病人（GCS<14分）伤后8小时内给予大剂量甲基强的松龙治疗（48小时甲基强的松龙总剂量21.2克），另5001例同样伤情病人给予安慰剂作为对照组，结果表明甲基强的松龙组病人死亡率21.1%,对照组死亡率为17.9%，显著增加了病人死亡率 (P= 0.0001)。导致死亡率增加的主要原因是感染和消化道出血。研究结果呼吁急性颅脑损伤病人不应该使用大剂量激素（1）。有关常规剂量激素治疗急性颅脑创伤病人的疗效争议很大，目前尚无确切结论。
2. 钙离子拮抗剂: 欧洲和国际多中心对钙离子拮抗剂-尼莫地平（尼莫同）治疗颅脑损伤和外伤性蛛网膜下腔出血(tSAH)进行了为期12年、共进行了四期前瞻性随机双盲临床对照研究。 I期对351例急性颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，结果发现无效。随后进行了II期对852例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究，同样证明对颅脑损伤病人无效，但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛血病人（tSAH）有效。为了证明它对tSAH病人的确切疗效，欧洲又进行了III期尼莫同治疗123例tSAH病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果也表明有效。随后，又开展了IV期大样本前瞻性随机双盲临床对照研究，研究在13个国家35个医院进行，592例tSAH病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果令人失望，尼莫同无任何治疗作用。由于尼莫同的临床效果争议很大，故国际上已经不把尼莫地平列为治疗急性颅脑损伤病人和tSAH病人的药物（研究结果公开未发表）（2，3）。
3.白蛋白：白蛋白是目前临床治疗急性颅脑损伤脑水肿的常用药物。但是，国际多中心临床研究结果得出相反的结论。2007年《新英格兰医学》杂志发表有关白蛋白与生理盐水治疗急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲对照研究结果。460例病人的入选标准：急性颅脑损伤、GCS≤13、CT扫描证实有颅脑损伤。460例病人随机分为两组：231 例(50.2%)白蛋白治疗组，全部采用4%白蛋白液体治疗28天或直至死亡；229 例(49.8%)为生理盐水对照组。两组病人治疗前的临床指标（年龄、伤情、CT扫描）无统计学差异。460例病人中，重型颅脑损伤病人（GCS 3~8分）：白蛋白治疗组160 例（69.3%），生理盐水对照组158例（69.0%）。伤后24个月临床疗效随访结果，214例白蛋白组死亡71例(33.2%), 206例生理盐水组死亡42例 (20.4%)(P = 0.003). 重型颅脑损伤病人中，146例白蛋白治疗组死亡61例(41.8%)，144例生理盐水对照组死亡32例(22.2%)（P<0.001)。中型颅脑损伤病人中,50例白蛋白治疗组死亡8例(16.0%)，37例生理盐水对照组死亡8例(21.6%) （P = 0.50).研究发现白蛋白增加重型颅脑损伤病人死亡率（4）。
4. 镁离子：2007年英国《柳叶刀神经病学》杂志上发表了的一组美国7个医学中心采用硫酸镁治疗499例前瞻性随机双盲临床对照研究结果。研究分组：低剂量组(血浆镁离子浓度1.0-1.85mmol/l),高剂量组(1.25-2.5mmol/l)和对照组。研究结果发现病人死亡率:对照组(48%)、低剂量组(54%)(p=0.007)、高剂量组(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸镁对急性颅脑创伤病人无效，甚至有害（5）。
5．谷氨酸拮抗剂：Selfotel是于1988年世界上合成的第1种谷氨酸受体拮抗剂。Ⅰ期志愿者试验时，发现它会引起精神/心理疾病的副作用；Ⅱ期108例急性颅脑损伤病人的临床研究显示具有降低颅内压作用；Ⅲ期临床试验对860例重型颅脑损伤病人进行了大规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证明无效。Cerestat是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，它结合在谷氨酸受体通道上镁的结合位点，并且只有当受体被高浓度谷氨酸激活时才发挥药理作用。Ⅲ期临床试验共有欧洲和美国的70个中心对340例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂CP101-606比前二者的副作用少。它在脑组织的浓度是血浆中的4倍，可以很快达到治疗浓度。Ⅲ期临床试验对400例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂D-CPP-ene在欧洲51个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，治疗920例急性颅脑损伤病人。伤后6个月时随访结果显示，治疗组病人预后比安慰剂组差，但无统计学意义。Dexanabinol不但是非竞争性NMDA抑制剂，还是自由基清除剂、抗氧化剂和抗α肿瘤坏死因子致炎作用的抑制剂。 以色列6个神经外科中心进行急性颅脑创伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究。101个病人随机受了不同剂量Dexanabinol或安慰剂。结果显示它能降低颅脑创伤病人低血压和死亡率，但无统计学差异（6）。
6.自由基清除剂: Tirilazad是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。通过美国和全世界对1700例重型颅脑伤病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果表明它对急性颅脑创伤病人无显著疗效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一种强大的自由基清除剂。美国弗吉利亚医学院Muizelaar 报道PEG-SOD治疗颅脑损伤病人有效的Ⅱ期临床研究结果。但随后美国29个中心的对463例重型颅脑损伤病人进行前瞻性随机双盲临床对照研究。 伤后3个月随访结果显示：1万单位/kg PEG-SOD治疗组病人GOS评分提高7.9%，伤后6个月时提高6%，但都未达到统计学意义。其他剂量治疗与对照组无差异。目前还有其他类型自由基清除剂正在临床试验中，疗效有待评价（6）。
7. 缓激肽拮抗剂: 缓激肽拮抗剂--Bradycor的前瞻性随机双盲临床对照研究在美国的39个中心进行，以ICP作为主要观察目标，共治疗139个病例。结果表明治疗组和对照组之间没有显著差异。由于该药物的安全性差，中止了该项目的临床研究（6）。
8.线粒体功能保护剂: 线粒体功能保护剂--SNX-111用于治疗急性颅脑损伤病人的临床多中心研究。160例病人治疗结果令人失望，治疗组病人死亡率为25%，安慰剂组死亡率为15%。 由于给药组的死亡率高于安慰剂组时，这个试验被停止（6）。
9.其他神经营养药物: 神经生长因子，脑活素等多肽类营养药物都未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断（2，5－9）。

四、药物治疗的专家指导意见
1.超大剂量激素、镁制剂和超大剂量白蛋白存在增加急性颅脑损伤病人死亡率的风险，强烈不推荐使用；
2. 钙拮抗剂（尼莫地平）、谷氨酸受体拮抗剂（Selfotel，Cerestat，CP101-606，D-CPP-ene，Dexanabinol）、自由基清除剂（Tirilazad，PEG-SOD）、缓激肽拮抗剂（Bradycor）和线粒体功能保护剂（SNX-111）治疗急性颅脑损伤病人无效，不推荐使用；
3. 多种肽类脑神经营养药物在治疗颅脑损伤病人疗效方面，缺乏I级临床循证医学证据，建议慎用；
4. 尽管ATP、 CoA、维生素B6和维生素C治疗急性颅脑创伤病人也缺乏I级临床循证医学证据，但经过长期临床应用实践证明它们无毒副作用、价格便宜、药理作用明确，推荐使用。
    鉴于国际多中心临床研究设计仍存在某些不合理性，如：国际前瞻性随机双盲多中心临床对照研究的药物剂量明显超过我国临床实际使用剂量（连续静脉滴注4%白蛋白液体28天，48小时静脉滴注超大剂量甲基强的松龙21.2克等）。所以，中国神经外科医师应该结合颅脑损伤病人实际情况，依据中国《药典》，合理选择使用脑保护药物。

五、说明
    由于临床医学不断进步，药物治疗颅脑损伤病人的I级循证医学证据将不断增加，《中国颅脑损伤脑保护药物治疗指南》将不断修改完善，我们将及时客观地反映将来神经外科和神经科学领域最权威的科学结论，造福颅脑损伤病人。
中国神经外科医师应该与相关药厂联合攻关，积极开展前瞻性随机双盲多中心临床对照研究（循证医学I级证据），开发治疗颅脑损伤病人有效的脑保护营养药物，确实提高颅脑损伤病人治疗效果。
    《中国颅脑损伤脑保护药物治疗指南》属于神经外科专家推荐方案，仅供我国神经外科医师临床参考指导，不具有法律效果。

参考文献
1. Crash Trail collaborators. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364:1321-1328.
2. 江基尧. 脑保护药物治疗颅脑损伤的现状与展望(专家论坛)。中华创伤杂志， 2006, 22：241-242.
3. 江基尧，徐蔚，朱诚. 钙拮抗剂在颅脑创伤治疗中的应用。见: 江基尧 朱诚, 罗其中 主编. 颅脑创伤临床救治指南, 第3版. 上海: 第二军医大学出版社, 2007: 137-145.
4. The SAFE study investigators. Saline or Albumin for Fluid Resuscitation in Patients with Traumatic Brain Injury。N Eng J Med, 2007, 357:874-884.
5. Winn HR, Temkin NR, Anderson GD, et al. Magnesium sulfate for neuroprotection after traumatic brain injury. Lancet Neurology, 2007, 6: 478-479.
6. Narayan RK, Michel ME. Clinical trials in head injury. J Neurotrauma, 2002, 19: 503-557.
7. Brain Trauma Foundation: Guidelines for the management of severe traumatic brain injury, steriods. J Neurotrauma, 2007, 24:S91-95.
8.江基尧。加强我国颅脑创伤临床规范化治疗（述评）。中华神经外科杂志，2006,22：71.
9. 江基尧。我国颅脑创伤救治现状与展望（专家论坛）。中华创伤杂志，2008,24：81.

附：专家组名单
顾 问：王忠诚 只达石 张玉琪
江基尧（执笔） 张建宁 费 舟 刘佰运 黄 楹
刘伟国 杨小锋 张 赛 徐 蔚 李维平 于明琨 朱剑虹 高 亮 袁绍纪 洪 涛 张国斌 雷 鹏 林贵军 王 宁 张 军 李国平 武文元 温玉星 杨 辉 孙晓川 蔡学见 杭春华