糖尿病分子病因研究的意义和进展
2009-05-26 20:36:48   来源：   作者：  评论：0 点击：

1.糖尿病分子病因学的概念

糖尿病分子病因学研究涵盖遗传学、免疫学、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能等方面的研究，其中遗传学研究包括单基因突变及其功能学分析、家系连锁分析、群体关联分析、转录因子和蛋白激酶基因变异等；免疫学研究包括自身免疫反应，如淋巴细胞功能、细胞因子和炎症因子在糖尿病进程中所起的作用等；胰岛素抵抗研究包括缺乏活动、饮食不节引起肥胖、脂肪肝并导致胰岛素敏感性下降及在此基础上胰岛素信号转导通路发生改变等；胰岛B细胞功能研究则包括寻找新的干预手段来阻止或延缓B细胞功能的衰退等。

2.糖尿病分子病因研究的历史和意义

人类对糖尿病的分子病因学研究由来已久，1979年Tager最先发现一例糖尿病患者血中胰岛素分子异常，首次证实了胰岛素分子结构变异导致其生物活性下降是糖尿病的致病因素之一，由此掀起了糖尿病分子病因学研究的高潮。从1型糖尿病的遗传背景、单基因突变糖尿病、胰岛素抵抗到胰岛β细胞功能不全以及2型糖尿病的基因群体关联性研究，糖尿病的分子病因学研究正成为当今糖尿病领域的热点。

糖尿病分子病因学研究的意义在于，通过筛查糖尿病的某些易感基因，探讨基因功能对糖尿病及其并发症的起病与发展的影响，为进一步基因治疗及家系内筛查以进行发病前诊断提供了坚实的理论依据；及早发现高危人群，同时改变环境中的影响因素，改变高危人群的个人生活行为习惯，寻找新的干预手段来阻止或延缓β细胞功能的衰退，以早期预防或延缓糖尿病的发生。糖尿病分子病因学研究不但使得人们糖尿病有丰富多彩的遗传学及环境因素发病机制，而且还逐渐将糖尿病按照分子病理学机制进行归类，使得糖尿病分子病因学研究直接服务于临床实践应用。

3.糖尿病分子病因研究进展

群体和家系分析表明，1型糖尿病是多基因遗传病，易感性十分复杂，它的发生是散布于整个基因组的多个位点上等位基因间相互作用的结果。由于迁涉到多个基因，环境因子变异广，缺乏清晰的遗传模型，以及存在遗传异质性因而发现易感基因很难。尽管存在上述问题，生物工程技术的进展使得解剖复杂病的遗传背景成为可能，目前在法国、北印度、乌克兰人群中已经发现了几个新的糖尿病基因座位。随着人类基因组计划的完成相信会有更多相关基因被发现。另一方面，1 型糖尿病又是一种自身免疫性疾病，由于某些环境因素引发了机体慢性自身免疫反应，致敏的淋巴细胞对胰岛β细胞产生抗体，并分泌一系列的细胞因子攻击胰岛β细胞，使之发生破坏并迅速发生功能衰竭。

2型糖尿病是一种多基因遗传异质性疾病，其分子病因十分复杂，通常认为其发病与遗传及环境这两大因素有着密切的联系，有可能涉及到胰岛素受体到受体后糖代谢的各个环节。同时，不同的个体有不同的基因参与其发病，同一个体又可能有若干个致病基因，单一基因只是以不同的概率参与疾病的发生，且受环境因素及多种行为危险因素共同作用而引起的多因子病。所以阐明2 型糖尿病易感基因及其与环境因素及行为危险因素相互作用的发病机制并非易事，但却是防治2型糖尿病的前提之一。因此，寻找型糖尿病的易感基因一直是人类基因研究的主要任务。目前，研究型糖尿病易感基因的策略有以下几种：定位克隆策略、候选基因法、定位候选基因策略、应用差异显示技术。近年来，PPARγ、IRS、CAPN10、UCP、TCF7L2等基因成为与2型糖尿病关联性研究的热点。

但是，在过去的20余年里，糖尿病分子病因研究进展最快的莫过于发现线粒体糖尿病、青少年的成人发病型糖尿病、胰岛素基因或胰岛素受体基因突变所致糖尿病等等一系列单基因突变糖尿病。1999年WHO将这些单基因突变糖尿病与内分泌病、胰腺外分泌病、药物、感染等所致糖尿病及可能和糖尿病相关的遗传性综合征等归为特殊类型糖尿病。以往被认为多基因病的2型糖尿病中，实际上有相当一部分被证明是遗传异质性所致，即受单个主基因控制的特殊类型糖尿病。随着特殊类型糖尿病研究的深入，将为预防、延缓胰岛β细胞功能衰竭和减轻胰岛素抵抗寻求新的治疗方法提供新途径。