《中华医学会和ADA2008新指南看糖尿病患者的抗血小板治疗》
2009-05-26 20:36:34   来源：   作者：  评论：0 点击：

《中华医学会和ADA2008新指南看糖尿病患者的抗血小板治疗》

              编者按：2004年《中国糖尿病防治指南》是我国第一个基于循证医学研究制定的指南。此后的几年中，随着大量流行病学、基础研究和随机临床对照研究结果的公布，糖尿病的认识和防治理念有了很大的进展。为此，中华医学会糖尿病学分会于2007年初启动了新指南的编写工作，并于2008年迎来了新版《中国2型糖尿病防治指南》的出版。2008年初，美国糖尿病学会（ADA）也颁布了最新指南。二项新指南对糖尿病的流行病学、诊断、分型、预防、治疗和疾病管理进行了详尽的介绍。抗血小板治疗在糖尿病患者治疗中具有重要地位，是防治糖尿病患者心血管并发症的基础治疗，本报特别邀请中华医学会糖尿病学分会主任委员杨文英教授就二项指南中相关内容作一概述，以飨读者。

    随着人类生活方式和饮食习惯的改变，以及人口的老龄化，糖尿病已经成为人类健康的主要威胁之一。统计资料显示目前确诊的糖尿病患者已经超过1.5亿，而更多的糖尿病患者由于未及时查体尚不知道自己已经患病。

    糖尿病人群也是心血管疾病的高危人群，初诊糖尿病患者2/3存在血脂异常，1/2存在心血管疾病，1/3存在高血压，糖尿病患者死于心血管疾病的危险较正常人群高2-4倍。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP-ATPⅢ ）指出：糖尿病是冠心病的等危症（Treat every diabetic as if they have already had a heart attack）。由于75%糖尿病患者最终的死亡原因是糖尿病性疾病（冠心病和脑梗死等），因此血栓性疾病的防治是糖尿病患者最重要的治疗目的之一。

    糖尿病患者血栓性事件高发生率、高死亡率的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成，其中血小板功能占有重要地位。体外研究显示糖尿病患者血小板对促血小板聚集剂反应性极高，一个主要的原因是其产生的血栓素明显增高。研究同时发现2型糖尿病合并心血管疾病患者体内血栓素过度合成现象。阿司匹林通过阻断环氧化酶进而抑制血小板合成血栓素，从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。“无血栓，无事件”， 作为心脑血管事件防治的基石，阿司匹林在糖尿病人群心血管事件防治中同样是最基本用药之一。

    2004年《中国糖尿病防治指南》在糖尿病慢性并发症部分，提及阿司匹林在糖尿病心血管并发症治疗和二级预防中的应用。随着近年大量循证医学证据的不断积累，抗血小板治疗受到越来越多的重视。新版《中国2型糖尿病防治指南》对抗血小板治疗的推荐具有以下特点：

    1.新指南对抗血小板治疗的推荐不再象旧版指南一样零散地分布在各个章节，而是在糖尿病的慢性并发症部分中单列出一个专题，对糖尿病患者的抗血小板治疗进行集中和系统的概述。以便于临床医生系统全面地掌握糖尿病患者抗血小板治疗的要点，体现了新指南对抗血小板治疗的强调和关注。

    2.基于国内外循证医学证据，新指南对糖尿病患者抗血小板治疗的推荐如下：

    1) 二级预防：具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/天作为二级预防措施；

    2) 一级预防：应用阿司匹林75-162mg/天作为心血管风险增加的糖尿病患者的一级预防措施，心血管风险包括：年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿；30-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。

    3) 其他抗血小板药物的联合或替代治疗：对于严重和进展性心血管疾病，可联合应用阿司匹林和氯吡格雷。对阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者，可用氯吡格雷等其他抗血小板药物作为替代。

    4) 21岁以下人群阿司匹林的应用问题：由于21岁以下以下人群应用阿司匹林与发生Reye综合征风险增加有一定相关性，因此不推荐此类人群应用阿司匹林。同时指南也指出，目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林的研究资料。

    3.根据上述指南推荐，临床可以简化为：40岁以上的糖尿病患者，如无禁忌症考虑推荐阿司匹林；30-40岁有心血管危险因素的糖尿病患者，也应该推荐使用阿司匹林。对于急性冠脉综合症和冠脉支架植入患者早期需要联合使用阿司匹林和氯吡格雷。

    2008年《Diabetes Care》公布了ADA2008年最新指南。其中抗血小板治疗章节延续了2007版指南的推荐，同时对下述两点进行了更新（指南推荐详见附一）：

    1.对阿司匹林用于1型糖尿病患者心血管事件一级预防的推荐等级发生变化：由于1型糖尿病的发病率较低，迄今为止的随机临床对照研究主要为2型糖尿病患者，1型患者数量相对较少。因此在早期的指南中虽然推荐1型糖尿病伴有一项危险因素者应该使用阿司匹林一级预防心血管事件，但推荐等级为C级。基于对1型糖尿病心血管并发症危害的日益重视，以及对其发病机理和阿司匹林作用的深入研究， 2008版指南对阿司匹林用于1型糖尿病患者心血管事件一级预防的推荐由C级提高到A级。

    2.对伴视网膜病变的糖尿病患者，许多医师担心抗血小板治疗眼部出血副作用。2008年ADA指南新增加推荐指出：阿司匹林治疗不会增加视网膜出血的危险，因此视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌症（A）。这一推荐基于糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）。ETDRS是一项多中心随机临床对照研究，共纳入3711名糖尿病患者，且均伴有轻至重度非增生性或早期增生性糖尿病视网膜病变，治疗组服用阿司匹林325mg，2次/天。随访时间超过5年。结果显示，阿司匹林组的玻璃体/视网膜前出血发生率与安慰剂组相比没有统计学差异（P=0.43）（如图1）。

图1     阿司匹林不增加伴视网膜病变的糖尿病患者视网膜/玻璃体出血发生率

    除指南外，2007年还有两项针对阿司匹林的研究结果值得关注。一是护士健康研究（Nurses’ Health Study,NHS），该研究由美国国立卫生研究院（NIH）启动，始于1976年，是一项针对女性主要慢性病危险因素的大规模前瞻性临床研究。全美11个州121700名年龄为30～55岁的注册女护士参与，迄今随访时间已达31年。2007年公布的中期报告结果显示，长期使用阿司匹林24年，可使女性全因死亡风险显著降低25%，心血管死亡、冠心病死亡和卒中死亡风险均显著降低38%，显示长期应用阿司匹林可以持续获益。另一项是2007年美国预防服务工作组对美国目前经常使用的25项疾病预防措施进行健康获益和经济效益学的评估报告。结果显示，阿司匹林（男≥40岁，女≥50岁）、儿童免疫接种和戒烟并列为目前最有效的预防医学措施，明显高于高血压、糖尿病和肥胖的筛查（表1）。儿童免疫接种和戒烟已广为人知，而人们对阿司匹林的认识还远远不足。

                   最新预防医学措施排序

美国临床预防措施  健康获益评分  经济效益评分  合计

应用阿司匹林预防

（男≥40岁，女≥50岁）  5  5  10

儿童时期免疫  5  5  10

戒烟  5  5  10

筛选高血压（≥18岁）  5  3  8

流感疫苗（≥50岁）  4  4  8

胆固醇筛查和治疗

（男≥35岁，女≥45岁）  5  2  7

宫颈癌筛查  4  3  7

肥胖筛查  3  2  5

成人糖尿病筛查  1  1  2

表1   阿司匹林（男≥40岁，女≥50岁）、儿童免疫接种和戒烟并列为目前最有效的预防医学措施

    现代医学模式已经由治疗为主逐渐向重视预防，防治结合转变。预防医学的发展赋予具有109年历史的阿司匹林第二个春天。然而，人们对阿司匹林作用的研究和探索从未止步，包括ASCEND、J-PAD和POPODAD等在内的多项糖尿病患者阿司匹林应用的随机临床对照正在进行中。2007年柳叶刀杂志发表的阿司匹林可以降低结肠癌发病率的第二篇研究报告进一步激起了人们对这一具有传奇历史的百年老药的兴趣。相信随着更多循证医学证据的积累，阿司匹林这一价廉物美的药物能使更多的中国人从中获益。

附一：

2008年ADA指南中对抗血小板治疗的推荐：

    有心血管病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/日作为的二级预防措施。（A）

    年龄在40岁以上或合并以下任何一项危险因素的1型或2型糖尿病患者，应用阿司匹林75-162mg/日作为一级预防措施，危险因素包括：心血管疾病家族史，高血压，吸烟，血脂异常，蛋白尿。（A）

    目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林获益的证据，因此不推荐使用阿司匹林。21岁以下人群应用阿司匹林与Reye’s综合征的发生具有相关性，因而不推荐此类人群应用阿司匹林。（E）

    阿司匹林与其他抗血小板药物如氯吡格雷联用，仅用于严重和进展性心血管疾病。（C）

    其他抗血小板药物可作为替代治疗药物用于以下几类高危患者，如阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者。（E）

糖尿病视网膜病变治疗章节：

    由于以保护心血管为目的的阿司匹林治疗不增加视网膜出血的危险，视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌症。（A）