2012肾脏病学之进展（一）
2013-02-24 18:27:55   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

2012年，肾脏病学领域在原发性肾小球疾病、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、血栓性微血管病、遗传性肾脏病、慢性肾脏病、急性肾损伤的发病机制、诊断与治疗及循证医学研究等方面收获颇丰。为此，本报特邀以赵明辉教授为首的北京大学第一医院肾内科专家团队对上述内容进行回顾，与读者共享。本专题分两期刊出，敬请关注。

　　原发性肾小球疾病

　　IgA肾病

　　分子遗传发病机制 IgA肾病是我国最常见的原发肾小球疾病，至今其分子发病机制仍不清楚。

　　《自然·遗传学》（Nat Genet）杂志发表了一项中山大学关于中国人IgA肾病易感基因研究结果。研究者通过全基因组关联研究（GWAS）发现了2个新的IgA肾病致病易感基因遗传位点，分别位于17p13和8p23。该区域分别编码两个可能的易感基因，即肿瘤坏死因子（TNFSF13）和α-防御素（DEFA），可通过黏膜异常免疫反应而参与IgA肾病发病。此外，该研究还证实了在其他种族发现的易感基因位点以及22q12与IgA肾病发病有关，而这些区域分别与抗原递呈和黏膜免疫有关。

　　综合现已完成的3个GWAS研究所定位的遗传位点，加拉维·A（Gharavi A）等提出有关IgA肾病发病的分子遗传机制理论（见下图）。

　　疾病诊断和预后判断的全新无创手段 目前，IgA肾病患者的临床表现及转归存在很大的差异，部分患者可终生保持肾功能稳定，部分可短时间进展至肾衰竭，而大部分则缓慢进展至终末期肾脏病。现有的临床预后评价系统只能解释部分临床变异。

　　现有研究显示，Gd-IgA1和相应的抗糖抗体是该病发病的关键环节之一。《国际肾脏》[Kidney Int 2012，82（7）：790]杂志发表了北京大学第一医院的一项研究，结果显示，患者血清Gd-IgA1水平与IgA肾病预后显著相关。每增加1个标准差，患者发生肾衰竭的风险增加44%。

　　《美国肾脏病学会杂志》[J Am Soc Nephrol 2012，23（9）：1579]发表的法国一项队列研究结果显示，血清IgG型抗糖抗体水平与患者发生终末期肾衰竭或死亡密切相关。

　　上述研究均说明，血清Gd-IgA1水平与抗糖抗体有可能成为判断此病预后的全新无创工具。

　　上述研究的局限性在于，未评估这些自身抗原及抗体对于指导治疗的临床意义，并缺乏统一的标准化测定方法。因此，在这些问题解决前，该结论无法推广至临床应用中。

　　局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）

　　2011年，《自然·医学》（Nat Med）杂志上一项研究首次报告，可溶性尿激酶受体（suPAR）可能在FSGS的发病机制中起重要作用，该研究纳入的研究对象主要是肾移植后的患者。

　　2012年，同一组研究者在《美国肾脏病学会杂志》上发表的验证研究结果显示，在两组原发性FSGS患者中， 84.3%成人患者和55.3%儿童患者的血清suPAR升高，但该研究结果尚待在不同国家和人种中进行验证。

　　C3肾小球病

　　近年来，有专家明确提出C3肾小球病可作为一类疾病的总称，包括致密物沉积病、C3肾小球肾炎、家族性Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎和CFHR5肾病等。

　　微小病变肾病（MCD）

　　克莱门特（Clement）等在《自然·医学》杂志上首次报告足细胞分泌的低唾液酸化的血管生成素样蛋白4（angptl-4）可能在MCD的发病机制中起到重要作用。石本·T（Ishimoto T）等在《肾脏病研讨会》（Semin Nephrol）杂志上提出，足细胞CD80（B7-1）表达增加可能与MCD的发病有关。

　　狼疮性肾炎

　　系统性红斑狼疮（SLE）既是我国最常见的自身免疫性疾病，也是最常见的继发性肾脏病。狼疮肾炎是SLE较常见的并发症，对患者预后影响较大。近年来，关于狼疮肾炎的诊断和治疗均有较大进展。

　　2012年，两部新指南的颁布是该领域“里程碑”式的标志，即美国风湿病学会（ACR）关于狼疮肾炎筛查、治疗和管理的最新版指南（简称“ACR指南”）于2012年5月4日正式在《关节炎护理与研究》（Arthritis Care Res）杂志上发布；改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的肾小球肾炎临床实践指南（简称“KDIGO指南”）也于2012年6月在《国际肾脏》杂志上发表。

　　由于这两版指南分别出自国际上最为权威的风湿病及肾脏病专业组织，故对于规范临床实践具有重要的指导意义。

　　KDIGO指南和ACR指南在狼疮肾炎治疗的原则方面保持一致，均依据目前已有较高级别的临床研究作出了建议。但这两版指南也存在一些各自的特点和差异，这与指南所关注的人群、制定指南背景的经济条件、药品的可及性以及指南给予的建议级别定义不同等均有关系。

　　抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎

　　基因背景

　　2012年，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的一项关于欧洲人群ANCA相关血管炎的GWAS研究显示，在4个与ANCA相关血管炎相关的基因位点中，有3个位于编码MHC的区域，另一个位于染色体14q32编码α1-抗胰蛋白酶的基因SERPINA1。其中，与该病最显著相关的是编码HLA-DPB1的基因。

　　肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下型多血管炎（MPA）是ANCA相关血管炎主要的两种亚型，对于其是否属于同一种疾病一直存有争议。上述《新英格兰医学杂志》的研究提示，GPA和MPA有不同的基因背景；将ANCA相关血管炎患者按抗原特异性进行分组时，基因的关联性最为明显，即蛋白酶3（PR3）-ANCA阳性小血管炎与HLA-DP、SERPINA1以及编码PR3的基因PRTN3均相关，髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性小血管炎与HLA-DQ相关。该研究提示，ANCA相关血管炎的发病有基因因素参与。

　　此外，从遗传背景角度来看，PR3-ANCA相关血管炎和MPO-ANCA相关血管炎可能是两种截然不同的自身免疫综合征。