原发性胆汁性肝硬化的治疗进展
2012-10-28 21:52:47   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　原发性胆汁性肝硬化（PBC） 是慢性进行性的胆汁淤积性肝病，主要特征是小胆管炎症性进行性破坏，逐步演变为肝硬化和肝功能衰竭。PBC一直是临床治疗的难题之一，王邦茂教授的精彩演 讲基于美国肝病研究学会（AASLD）和欧洲肝脏研究学会（EASL）制定的最新指南，结合临床和基础研究报告，概述PBC的推荐治疗和最新进展。

　　13~15 mg/（kg×d）熊去氧胆酸是循证医学证实唯一有效的治疗法

　　不论肝脏组织学分期如何，AASLD推荐给予有肝酶升高的PBC患者熊去氧胆酸（UDCA）13~15 mg/（kg×d）口服，而EASL推 荐对于无症状PBC患者也应长期服用UDCA。临床试验表明，13~15 mg/（kg×d）的UDCA在治疗反应和费用方面显著优于5~7 mg /（kg×d）和23~25 mg/（kg×d）。研究长期生存率的文献报告，UDCA提高PBC患者生存率的临床研究均采用13~15 mg /（kg×d）剂量。

　　研究发现，UDCA疗效可 出现于服药数周内，90%的PBC患者肝功能改善出现于用药后6~9个月。UDCA对于肝脏组织学处于早期的PBC患者疗效好，不但可改善生化指标，还能 显著提高长期生存率，降低肝移植率。对于进展期PBC患者，UDCA可改善其生化指标（图1、图2），但对生存率和肝移植率的影响，不同研究存在争议。长 期应用UDCA比较安全，偶见稀便和脱发。

　　糖皮质激素和免疫抑制剂对PBC的疗效尚有争议

　　早期临床试验提示，糖皮质激素（例如泼尼松）有助于改善PBC患者的症状和肝脏组织学。然而，近年糖皮质激素对PBC治疗的研究报告甚少。

　　临床研究显示，免疫抑制剂甲氨蝶呤可改善PBC患者血液生化指标和肝脏组织学；环孢素A虽可改善部分PBC患者的血液生化指标，但大部分患者会 出现高血压和肾毒性；硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、D-青霉胺、秋水仙碱、苯丁酸氮芥、水飞蓟素等均被证实对PBC疗效甚微或无效，不推荐作为PBC的标准治 疗。近期1项小样本量临床试验提示，布地奈德、UDCA与免疫抑制剂联合应用，可改善UDCA治疗应答欠佳PBC患者的血液生化指标和肝脏组织学。由于布 地奈德可能诱发肝硬化患者门静脉血栓，因此PBC肝硬化期不应服用。该方案的疗效和安全性可在早期PBC患者中进行进一步评价。

　　贝特类降脂药及肝移植的预后

　　近期4项小样本量开放性临床试验提示，对UDCA治疗应答欠佳的PBC患者，加用贝特类降脂药物治疗8~48周后，血清碱性磷酸酶（ALP）、 γ-谷氨酰转肽酶（GGT）明显下降，部分患者免疫球蛋白（Ig）M水平显著下降。研究显示，他汀类降脂药物不能改善PBC患者的胆汁淤积症状。

　　肝移植是终末期PBC的治疗手段。根据来自欧洲的研究报告，肝移植1、3、5年的生存率分别为89%、83%、75%； 3年和10年复发率分别为17%和30%，但多数进展缓慢，不会造成严重后果。

　　PBC的对症治疗和并发症治疗

　　瘙痒的药物治疗：考来烯胺是最有效的药物；利福平对部分患者有效；纳洛酮、纳曲酮可缓解瘙痒症状，但长期疗效和安全性须进一步研究；苯巴比妥对 症控制瘙痒；昂丹司琼为5-羟色胺受体拮抗剂，舍曲林为抗抑郁药，体外白蛋白透析、血浆置换等可能均有缓解瘙痒疗效。肝移植为难治性瘙痒根本治疗措施 。

　　PBC患者因脂溶性维生素代谢障碍，多数伴有骨质疏松。双膦酸盐可降低破骨细胞活性，对PBC骨质疏松有效。绝经期妇女可联用双膦酸盐和雌激素替代治疗。

　　对于PBC伴发的轻度高脂血症，一般不需要降脂药物治疗。对于PBC合并其他心血管危险因素的高脂血症患者，可应用他汀类或苯扎贝特治疗，并警惕药物性肝损害。

　　PBC患者可有维生素A、D、E或K等脂溶性维生素缺乏，应根据病情和检查结果及时予以补充。

　　PBC与其他自身免疫性疾病并存，治疗同自身免疫性疾病。

　　PBC患者可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压，建议第一次明确诊断PBC时即应筛查有无食管胃底静脉曲张，其后2年复查1次。肝细胞癌治疗与一般肝癌治疗相同。

　　利妥昔单抗在PBC治疗中的应用

　　利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）通过与B细胞表面的CD20结合，消除B淋巴细胞。有研究提示，调节性T（Treg）细胞和B细胞在PBC发病中起重要作用，消除B细胞有助于降低PBC相关抗体，改善血液生化水平。

　　1例PBC-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征患者，在使用泼尼松和硫唑嘌呤治疗后复发并伴有贫血和血小板减少，在注射1次利妥昔单抗后肝功 能即有显著好转，4周后贫血和血小板减少得以纠正。1例PBC合并免疫相关性血小板减少性紫癜的患者应用利妥昔单抗治疗4周，胆汁淤积相关的肝功能异常明 显改善，同时血小板计数提高。虽然利妥昔单抗在PBC治疗中才刚刚开始，根据B细胞功能异常在PBC发病机制中的重要作用，可以预见，利妥昔单抗可能有很 好的应用前景。

　　PBC-AIH重叠综合征的治疗

　　最新EASL指南推荐对PBC-AIH患者给予UDCA联合皮质类固醇治疗，建议初始给予UDCA，若在3个月内未获得充分的生化应答，可加用皮质类固醇。

　　天津医科大学总医院消化科的研究发现，从393例自身免疫性肝病中诊断出44例PBC-AIH患者，均给予UDCA联合免疫抑制剂治疗。随访中 位时间3.9年，病情缓解27例（61.36%），不完全应答13例（29.55%），治疗失败4例（9.09%），病情缓解患者中停药6例，其中复发5 例（83.33%）。该研究进一步证实UDCA联合免疫抑制剂在PBC-AIH重叠综合征患者中的疗效。

　　■ 小结

　　综上所述，UDCA是唯一经循证医学证明对PBC治疗有效的单药药物，早期、中等剂量、长期治疗可提高PBC患者长期生存率。对UDCA应答欠 佳的患者，贝特类降脂药可改善部分患者肝酶异常。UDCA联合免疫抑制剂是PBC-AIH重叠综合征的标准化治疗方案。新的治疗方法，如生物调节剂（利妥 昔单抗等）为PBC治疗带来了希望，其有效性有待进一步临床试验的验证。 （天津医科大学总医院消化科 杨蜜蜜 周 璐整理 王邦茂教授 审阅）