吉兰-巴雷综合征
2012-07-12 21:08:54   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

伸广幸（Nobuhiro Yuki)等 新加坡国立大学内科学系

　　吉兰-巴雷综合征是 以急性反射消失性麻痹及蛋白细胞分离（即脑脊液中蛋白水平高而细胞计数正常）为特征的疾病，它于1916年被首次描述1。自从脊髓灰质炎几乎被消灭以后， 吉兰-巴雷综合征成为当前全球急性松弛性瘫痪的最常见原因，并且是神经疾病的严重急症之一。一个常见的错误观念是，吉兰-巴雷综合征预后良好，但是，（在 事实上），尽管应用了免疫疗法，仍然有近20%的患者一直存在严重失能，大约5%的患者死亡2。1956年，研究者报告，以眼肌麻痹、共济失调和反射消失 为特征的米勒-费希尔（Miller Fisher）综合征是一种吉兰-巴雷综合征的可能变异型，因为受累患者的脑脊液表现为蛋白细胞分离3。另外，一些 米勒-费希尔综合征患者已经出现了症状明显的吉兰-巴雷综合征4。

　　
有关吉兰-巴雷综合征免疫发病机制的各种研究均表明，该病实际上包含一组周围神经疾病，通过四肢或者颅神经所支配肌肉的无力分布情况以及基础病理生理学来 区分每种疾病（图1）5-7。有大量证据支持这种综合征是由自身免疫原因所致的，且自身抗体谱有助于证实典型吉兰-巴雷综合征与某些其他周围神经病况之间 的（所存在的）临床和电生理联系。本综述对当前对吉兰-巴雷综合征的理解、诊断和治疗进行认真考虑。

　　

　　
       临床特征

　　　　
       流行病学

　　
       西方国家报告，吉兰-巴雷综合征发病率范围是0.89～1.89例/10万人-年（中位数为1.11例/10万人-年），虽然（研究者）发现，在10岁以 后，每增加10岁，都可使该病的发病率增加20%8。该综合征的男女比值是1.78（95%可信区间是1.36～2.33）。
2/3病例先有上呼吸道感染或腹泻症状。与随后发生的吉兰-巴雷综合征相关的、最常辨别出的感染原是空肠弯曲菌，在一项荟萃分析中，30%的感染由空肠弯曲菌引起9，而在多达10%的患者中识别出了巨细胞病毒10，11。

　　

　　吉兰-巴雷综合征发病率的估计值为0.25～0.65例/1000例空肠弯曲菌感染和0.6～2.2例/1000例原发性巨细胞病毒感染12。与吉兰 -巴雷综合征存在非常明确关联的其他感染原包括爱泼斯坦-巴尔病毒、水痘-带状疱疹病毒以及肺炎支原体10，11，13。
在美国1976年大规模免疫接种抗甲型/新泽西/1976/H1N1“猪流感”期间，接受疫苗接种人群的吉兰-巴雷综合征发生危险升高14，而其他季节性 流感疫苗（的接种）并不与这种同样的危险升高相关。2009年，在大流行甲型流感（H1N1）暴发时，人们极其担忧抗H1N1疫苗接种可能也会触发吉兰- 巴雷综合征，但这种情况并未发生15。

　　　　
       诊断

　　
       吉兰-巴雷综合征最早出现的症状是麻木、感觉异常、无力、四肢疼痛或者是这些症状的某种组合。主要特征是进行性的双侧和相对对称的四肢无力，这种无力在 12小时至28天期间呈进行性发展，然后达到一个平台16。患者通常存在全身性反射低下或反射消失。在发病前3天至6周期间，（患者）通常有上呼吸道感染 症状史或腹泻。

　　
       鉴别诊断的范围广泛，详细的神经系统评估可将疾病定位于周围神经而不是脑干、脊髓、马尾、神经肌肉接头或者肌肉。存在远端感觉异常可增加正确诊断吉兰-巴 雷综合征的可能性。如果没有感觉神经受累，则应该考虑诸如脊髓灰质炎、重症肌无力、电解质紊乱、肉毒中毒或急性肌病的病症。低血钾症与吉兰-巴雷综合征具 有某些相似的特征，但是，在鉴别诊断中却经常被忽视。在急性肌病患者中，腱反射存在，而血清肌酸激酶水平升高。如果麻痹突然发生，尿储留（症状）明显，则 需要考虑进行脊髓磁共振成像检查，以除外压迫性损害。

　　
       （进行）神经传导检查有助于证实神经病的存在、模式和严重度。对于研究，有必要进行这些检查，因为对诊断进行分类需要特异性的标准17，但是，神经传导检 查并不是最近所提出的布赖顿（Brighton）诊断标准的必须检查（项目），该标准是被制定用于（医疗）资源贫乏的环境的16。急性周围神经病的诊断一 旦明确，则吉兰-巴雷综合征是大多数患者的可能诊断。但是，临床医师还应该考虑其他的原因，例如血管炎、脚气病、卟啉病、中毒性神经病变、莱姆病以及白 喉。

　　
       对于疑诊吉兰-巴雷综合征的患者，通常（需要）实施腰穿检查，主要是为了排除感染性疾病（如莱姆病）或恶性病况（如淋巴瘤）。一个常见的误区是（人们）认 为（吉兰-巴雷综合征患者）应该一定存在蛋白细胞分离。某些人类免疫缺陷病毒感染和吉兰-巴雷综合征的患者存在脑脊液细胞增多。在发病后的第1周内，有超 过50%的吉兰-巴雷综合征患者蛋白浓度是正常的，第3周，该百分比升高到75%18。
吉兰-巴雷综合征常呈单相病程，且常不复发，但已有的研究报告，7%的患者有2次或以上的发作19，这些患者复发的平均间隔时间是7年。

　　

　　虽然反射低下或反射消失是吉兰-巴雷综合征的一个标志，但是，10%的患者在病程期间表现出的（反而）是反射正常，或者是（反射）活跃。因此，对于一 例反射正常或活跃的患者，如果其他所有特征均支持吉兰-巴雷综合征的诊断，则不能排除该病的可能性20。在采用免疫疗法治疗取得疾病最初改善或稳定后， （如果）发生临床恶化，则表明治疗有一过性的疗效或者（患者）存在慢性炎性脱髓鞘性多神经病21。

　　
       自然史和预后模型

　　
       对于大多数的患者，在症状发作后的1～3周内，吉兰-巴雷综合征仍然持续进展22。当无力（的严重程度）达到高峰时，有2/3的患者不能独立行走2。 25%的患者发生呼吸功能不全，而60%的气管插管患者可发生包括肺炎、脓毒症、肺栓塞和胃肠道出血在内的严重并发症23。在严重受累的患者中，20%在 症状发作后6个月仍不能行走。吉兰-巴雷综合征康复速度和程度变化不定，致使预后难以预测。

　　
       一种已经建立的临床评分系统是使用患者的年龄、之前是否存在腹泻以及疾病的严重度来预测一例患者在1、3或6个月时是否能独立行走（参见补充附录的表，该 表和本文的全文均可从NEJM.org获取）24，25。另外一种预后量表是使用（患者）出现无力与收住医院之间的间隔天数、是否存在面肌无力或者延髓 （肌）无力以及肢体无力的严重度，来预测将来发生呼吸功能不全的可能性26。这两种在它们各自患者群体中进行过验证的量表均有助于吉兰-巴雷综合征患者的 治疗。

　　
       脱髓鞘性和轴索性亚型

　　
       吉兰-巴雷综合征的组织学特征支持包括脱髓鞘亚型和轴索（受损）亚型的分类——急性炎性脱髓鞘性多神经病和急性运动轴索性神经病27，28。这个分类是基 于神经传导研究（补充附录中的图1）29，30，综合征亚型的地理分布存在显性著差异，在欧洲和北美，脱髓鞘性吉兰-巴雷综合征占所有病例的近 90%29，而在中国、日本、孟加拉国和墨西哥，轴索性吉兰-巴雷综合征发生率范围是30%～65%，脱髓鞘性吉兰-巴雷综合征发生率范围是 22%～46%22，30-32。在一项意大利的（研究）队列中，当在病程早期进行神经传导检查时，该检查（结果）高估了脱髓鞘性吉兰-巴雷综合征的发病 率，相同患者群随后所接受的神经传导检查表明需要重新进行分类，即被分类为脱髓鞘性亚型的病例比例从67%下降到58%，而被分类为轴索亚型的病例比例从 18%上升到38%33。一般认为，病程早期所获得的检查结果可能导致错误的亚型分类，因此，连续的神经传导检查对准确的亚型分类很重要（参见补充附 录）。

　　
       在急性运动-感觉轴索性神经病中，感觉纤维受累明确，但详细的检查提示，一些急性运动轴索性神经病患者的感觉神经也发生了轻微改变34。急性运动（神经）传导阻滞性神经病是急性运动轴索性神经病的一种轻微的（疾病）形式，但不进展为轴索变性35。

　　
       吉兰-巴雷综合征有局灶型，这可由特定的肌群或神经受累来进行区分。面（神经）双侧瘫痪伴有感觉异常是一种局灶型脱髓鞘性吉兰-巴雷综合征36，而以口咽、颈和肩部肌的急性无力为特征的咽-颈-臂无力代表了一种局灶型轴索性吉兰-巴雷综合征37，38。

　　
       米勒-费希尔综合征

　　
       在生活于东亚地区的吉兰-巴雷综合征患者中，米勒-费希尔综合征似乎比生活于世界其他地区的患者中更常见，多达20%的台湾患者以及25%的日本患者有米 勒-费希尔综合征4，39。大多数米勒-费希尔综合征患者有出现眼肌麻痹或共济失调前1～3周内曾发生感染的证据。在一项研究中，20%的患者有空肠弯曲 菌感染，8%有流感嗜血杆菌感染40。

　　
       存在远端感觉异常与米勒-费希尔综合征相关。仔细的临床评估和针对性的检查（如脑成像检查及电生理检查）可排除其他病况（如脑干卒中、韦尼克脑病、重症肌 无力和肉毒中毒）。疾病在1周（中位数）时最重， 在2周（中位数）时，病情就常常开始好转4。共济失调和眼肌麻痹的康复分别需要1个月和3个月（均为中位数）。在神经症状发作后6个月，大多数患者的共济 失调和眼肌麻痹均已康复。

　　
       发病机制

　　
       尸检研究和临床病理学的相互关系

　　
       急性炎性脱髓鞘性多神经病的典型病理表现是炎性浸润（主要由T细胞和巨噬细胞组成）和节段性脱髓鞘区（的形成），常伴有继发性轴索变性的征象，在脊髓根以 及大、小运动（large and small motor）和感觉神经中可见到这种表现27。基于与神经膜细胞外表面结合的抗体以及激活的补体成分的沉积，患者存在早期补体激活的证据，这种补体激活似 乎启动髓磷脂的囊泡形成（vesiculation）（图2）41。在补体介导的髓磷脂损伤发生后1周内，可观察到巨噬细胞侵入。

　　
     （点击看大图）

        在急性运动轴索性神经病中，IgG和激活的补体结合到郎飞结上的运动神经纤维轴膜上，随后形成膜攻击复合物42。在由此所致的（郎飞）结变长后，随后即出 现运动（神经）纤维的轴索变性（既不伴有淋巴细胞性炎症，也不伴有脱髓鞘）28，43。有尸检报告表明，米勒-费希尔综合征的神经病学征象与吉兰-巴雷综 合征重叠（前者的眼肌麻痹及共济失调与后者的显著肌无力）44，这提示，现有的免疫组织化学和电子显微镜检查无法准确区分脱髓鞘性亚型与轴索性亚型的吉兰 -巴雷综合征41，42。“纯”的米勒-费希尔综合征的病理学特征仍未确定，这是因为几乎所有的患者均最终完全康复，而致死性病例极其罕见。

　　
       抗神经节苷脂抗体

　　
       神经节苷脂由附着于一个或多个糖类（己糖类）的一个神经酰胺组成，并含有与寡糖核心相连的唾液酸（N-乙酰神经氨酸），是周围神经的重要组成部分。 GM1、GD1a、GT1a和GQ1b是四种神经节苷脂，它们在唾液酸数量和位置方面有所不同，此处的M、D、T和Q代表单、双、三和四个唾液酸基团（图 1）。抗GM1和GD1a的IgG自身抗体与急性运动轴索性神经病及其较广泛和不太广泛的亚型[分别为急性运动-感觉轴索性神经病和急性运动（神经）传导 阻滞性神经病]相关，但不与急性炎性脱髓鞘性多神经病相关5，34，35。运动和感觉神经表达GM1和GD1a的数量相似，但不同组织内的GM1和 GD1a表达数量可能不同45。这可解释急性运动轴索性神经病中见到的首先是运动（神经）轴索损伤。

　　
       抗GQ1b的IgG自身抗体与GT1a可发生交叉反应，它与米勒-费希尔综合征、其不全型（急性眼肌麻痹和急性共济失调性神经病）及其中枢神经系统变异型 [比克斯塔夫（Bickerstaff）脑干脑炎]呈强相关，该脑炎包括感染发作后的急性眼肌麻痹、共济失调和意识障碍6，7，46。咽-颈-臂无力的患 者更可能存在抗GT1a的IgG抗体，该抗体可能与GQ1b发生交叉反应；咽-颈-臂无力的患者并不太可能存在抗GD1a的IgG抗体，这提示与轴索性吉 兰-巴雷综合征之间存在关联37。

　　
       这些靶向神经节苷脂抗原的定位与眼肌麻痹、共济失调和延髓性麻痹这些不同的临床模式相关。GQ1b在延髓神经、滑车神经、展神经和四肢的神经肌梭中呈强烈表达46，47。

       舌咽神经和迷走神经强烈表达GT1a和GQ1b，这可能解释了吞咽困难（的发生原因）48。

　　
       在某些情况下，吉兰-巴雷综合征患者产生抗两种不同神经节苷脂所组成复合物的抗体，而非抗单一神经节苷脂的抗体，这种情况表明（抗体）可特异性识别由这些糖脂类形成的新构象表位（参见补充附录）49。

　　　　
       分子模拟

　　
       一些证据支持，在吉兰-巴雷综合征患者和米勒-费希尔综合征患者中，神经节苷脂与先前感染原之间存在分子模拟。脂寡糖是空肠弯曲菌外膜的一个重要组成成 分。研究已经显示，来自吉兰-巴雷综合征患者的细菌分离株含有GM1样或GD1a样脂寡糖，来自米勒-费希尔综合征患者的则含有与GQ1b相似的脂寡糖 （补充附录的图2）40，50。在另一项研究中，分离自米勒-费希尔综合征患者的一株流感嗜血杆菌也含有与GQ1b相似的脂寡糖51。

　　　　
       动物模型

　　
       实验性自身免疫神经炎可通过免疫接种周围神经蛋白或在动物中输入对这些蛋白敏感的T细胞而诱发，其临床表现和病理学表现与脱髓鞘性吉兰-巴雷综合征相似 52。但目前尚缺乏证据支持相当大比例患者可发生这种自身反应性T细胞反应或自身抗体反应的观念，表明实验性自身免疫神经炎并不是一种吉兰-巴雷综合征的 一个有效模型。

　　
       采用分离自轴索性吉兰-巴雷综合征患者的空肠弯曲菌GM1或GM1样脂寡糖（进行）致敏而产生的该综合征兔模型，支持分子模拟在该病发病机制中的作用 53，54。在兔模型中，抗GM1抗体与（郎飞）结和激活的补体相结合，导致脊神经前根膜攻击复合物的形成，随后出现钠通道簇（cluster）的消失 （补充附录的图3）。这一组异常可能诱发神经传导的失败以及肌无力（的产生）。该模型在较晚阶段发生了轴索变性。
鼠模型中，在存在人类补体的情况下，抗GM1和抗GD1a抗体的被动转移可以复制出轴索性吉兰-巴雷综合征，这为抗神经节苷脂抗体和补体在轴索性吉兰-巴 雷综合征发生中具有致病作用提供了支持证据55，56。依库珠单抗（eculizumab）是一种与补体成分C5结合、并阻断其裂解的人类单克隆抗体，在 鼠模型中，它可以防止功能障碍和结构性神经损伤57。

　　
       在鼠模型中，抗GM1或抗GD1a抗体的存在可阻止周围神经损伤后的轴索再生45，而被用来治疗慢性肾脏病贫血的促红细胞生成素可以促进神经的再生58。 RhoA和Rho激酶的激活似乎可防止由抗GM1或抗GD1a抗体所诱导的神经突的生长59。法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂，已被用于蛛网膜下腔出血患 者脑血管痉挛的预防，有研究已显示，法舒地尔在实验性自身免疫神经炎中具有治疗作用60。

　　　　
       相关的感染性疾病

　　
       巨细胞病毒或者爱泼斯坦-巴尔病毒感染均与脱髓鞘性吉兰-巴雷综合征相关，而空肠弯曲菌感染与轴索性吉兰-巴雷综合征和米勒-费希尔综合征相关 10，40，61，62。尽管脱髓鞘性吉兰-巴雷综合征的特征性组织学改变已获证实，但该病的发病机制仍未阐明 27，41。相反，我们对轴索性吉兰-巴雷综合征和米勒-费希尔综合征基础发病机制已经有了部分了解。

　　
       在一些患者中，含有GM1样或GD1a样脂寡糖空肠弯曲菌的感染可诱导抗GM1或抗GD1a抗体（的产生）。这些自身抗体与四肢运动神经所表达的GM1或 GD1a相结合，从而引起轴索性吉兰-巴雷综合征（补充附录的图2）。相反，含有拟GQ1b样寡糖空肠弯曲菌的感染可诱发抗GQ1b抗体的产生。自身抗体 与动眼神经和神经肌梭所表达的GQ1b相结合，可能引起米勒-费希尔综合征。

　　　　
       治疗

　　　　
       一般治疗

　　
       即使在发达国家，5%的吉兰-巴雷综合征患者会死于内科并发症如脓毒症、肺栓塞或不明原因的心脏停搏，这可能与自主神经功能异常有关23。因此，在处置 上，需要一些措施来早期发现这些并发症（表1）63。理想的情况是，所有患者都应住院观察，直至确定没有临床进展的证据65。只要可行，患者都应在重症监 护病房接受治疗，（因为）在此可获得充分的资源来进行持续的心脏和呼吸监测。对于有极轻微无力而能够独立行走的患者，不太可能需要除支持治疗之外的任何治 疗。

　　
       对于符合至少1项主要标准或2项次要标准的患者，即使没有临床呼吸窘迫，也可能需要进行机械通气。主要标准是高碳酸血症[动脉二氧化碳分压>6.4 kPa（48 mmHg）]、低氧血症[患者呼吸周围空气时动脉氧分压<7.5 kPa（56 mmHg）]和肺活量低于15 ml/kg体重；次要标准是无效咳嗽、吞咽（功能）受损和肺不张66。早期评估吞咽（功能）可识别具有误吸危险而需要接受鼻胃管置入的患者23。选择性消 化道去污可缩短患者保留通气机的时间67。

　　
      20%的吉兰-巴雷综合征患者可发生严重的和可能致死的自主神经功能障碍，如心律失常和极度高血压或低血压23。严重心动过缓（发生）之前，（患者）可能 存在收缩压每天之间的大幅波动（超过85 mmHg）。心动过缓可能严重到引起（心脏）无收缩，需要使用临时性心脏起搏器。

　　
       当吉兰-巴雷综合征患者不能行走时，包括皮下注射肝素和使用加压袜在内的针对深静脉血栓形成的预防（措施）具有重要作用23。其他可能发生的并发症包括尿 潴留和便秘，这可分别通过膀胱插管术和使用轻泻药来解决。早期实施积极的个体化康复计划将最大程度增加获得良好转归的机会68。

　　
       1/3的吉兰-巴雷综合征患者报告在无力之前出现疼痛（表现为感觉迟钝或肌肉性、神经根性、关节痛性和脑膜炎性疼痛的形式），即在所有患者中，2/3在急 性期期间、1/3在1年后有疼痛69。早期识别和治疗很重要，阿片类药物、加巴喷丁和卡马西平可能有效，而糖皮质激素无效70。60%的患者报告有严重疲 劳71，当疲乏持续存在时，（实施）一项肌力锻炼、有氧运动和功能锻炼的计划可能有效72。
吉兰-巴雷综合征可累及中枢神经系统。在一项研究中，1/3患者有生动梦境（vivid dreams）、幻觉或精神病73。这些改变发生在综合征的进展期或平台期，在患者康复时消失。

　　
       免疫治疗

　　
       血浆置换是被（人们）发现的第一种可以有效加快吉兰-巴雷综合征患者康复的治疗手段74，对于不能行走的患者，在发病后的最初2周内开始该治疗似乎最有 效。开始免疫治疗时，电生理检查并不一定是必须（要进行的）的。血浆置换可以非特异性地清除抗体和补体，与单用支持性疗法相比，血浆置换似乎与神经损害减 轻及和临床改善更快相关。常用的经验性方案是在2周内进行5次交换，共交换5个血浆容量。一项试验显示，对于可在有帮助下或者无帮助下行走、但不能奔跑的 患者，2次1.5个血浆容量的交换可使其获益，但受累更严重的患者至少需要4次交换75。
       （有研究）报告，对于不能独立行走的吉兰-巴雷综合征患者，在发病后2周内开始的静脉免疫球蛋白治疗与血浆置换一样有效64，76。人们认为，免疫球蛋白 可能通过中和致病抗体和抑制自身抗体介导的补体激活而起作用，从而使其与不治疗相比神经损伤减轻，临床改善速度更快77，78，尽管尚没有比较性的研究。 总之，在许多医学中心，静脉注射免疫球蛋白已经取代血浆置换而成为治疗选择，这是因为其更为方便和更易获得。按照标准治疗方案，给予的免疫球蛋白总剂量为 5天内2 g/kg体重。免疫球蛋白的药动学随患者而异，一些患者在接受免疫球蛋白治疗后血清IgG有较小幅度的升高79。这些患者可能转归较差，6个月时能在无帮 助下行走的可能性较小。一项研究报告，无疗效反应的严重患者接受第二个疗程的免疫球蛋白治疗可获益80，炎性神经病联盟（Inflammatory Neuropathy Consortium）进行的一项国际性研究将评估这一观察结果是否有依据。

　　
       血浆置换后进行1个疗程静脉免疫球蛋白的联合治疗并不显著优于单用血浆置换或单用免疫球蛋白治疗64。在吉兰-巴雷综合征患者中，无论泼尼松还是甲泼尼 龙，都不能显著加快康复或影响长期转归81，82。一项研究显示，联合使用免疫球蛋白和甲泼尼龙并不比单纯免疫球蛋白更有效，虽然一项经过已知预后因素校 正的分析提示其有短期效应83。

　　
       目前尚无有关米勒-费希尔综合征患者治疗的随机试验。在回顾性分析中，静脉免疫球蛋白，而非血浆置换，可使米勒-费希尔综合征患者眼肌麻痹或共济失调的康复速度轻度加快，虽然完全康复的时间仍然维持不变4，84。

　　　　
       小结

　　
       吉兰-巴雷综合征是一种急性免疫介导性神经病，预后（目前）仍然不良。这个综合征表现为一组有多种临床变异型的周围神经疾病，其特征是四肢或颅神经支配肌肉无力的分布（不同）、基础病理学异常和（存在）相关的自身抗体5-7，34，35，37，85。
最常发生的先驱感染是空肠弯曲菌感染，这种感染与30%的吉兰-巴雷综合征病例和20%的米勒-费希尔综合征病例相关9，40。在空肠弯曲菌所致的肠炎发 生后，细菌成分与周围神经成分之间的分子模拟似乎诱发自身抗体（的产生），并导致轴索亚型吉兰-巴雷综合征或米勒-费希尔综合征的发生。在吉兰-巴雷综合 征动物模型中，已被用于治疗其他不相关内科病况的伊库珠单抗、促红细胞生成素和法舒地尔已经显示了乐观的前景57，58，60，但是，目前尚缺乏临床研 究。

　　
（N Engl J Med 2012;366:2294-304. June 14, 2012） [1050401]