阿片样镇痛药过量的处理
2012-07-12 21:05:10   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

　　
       阿片样镇痛药过量是 一种可预防和可能致死的病况，由（医师）处方实践、对患者药物误用的部分危险了解不足、给药错误和药物滥用导致1,2。以下三个特征是了解阿片样镇痛药毒 性的关键。第一，阿片样镇痛药过量对多个器官系统可能有危及生命的毒性效应。第二，过量时正常的药动学特性往往被破坏，并且可显著延长中毒（时间）3。第 三，阿片样镇痛药剂型的作用持续时间各异，并且不能识别这类变异则可导致不适当的治疗决定，有时伴有致死结果2,4。是一种可预防和可能致死的病况，由 （医师）处方实践、对患者药物误用的部分危险了解不足、给药错误和药物滥用导致1,2。以下三个特征是了解阿片样镇痛药毒性的关键。第一，阿片样镇痛药过 量对多个器官系统可能有危及生命的毒性效应。第二，过量时正常的药动学特性往往被破坏，并且可显著延长中毒（时间）3。第三，阿片样镇痛药剂型的作用持续 时间各异，并且不能识别这类变异则可导致不适当的治疗决定，有时伴有致死结果2,4。

　　
       过量的流行病学

　　
       阿片样镇痛药过量的数量与阿片样镇痛药处方数量及处方剂量成比例5。1997年至2007年间，美国的阿片样镇痛药处方增加了700%。在同一时期，开具 的美沙酮克数增加＞1200%6。2010年，（美国）国家中毒数据系统（接收来自诊室、医院和急诊科的病例描述）报告了＞107000例阿片样镇痛药暴 露，这导致＞27500次在医疗保健机构的住院7。精神疾病和慢性疼痛综合征之间有相当大的重叠，抑郁障碍或焦虑障碍患者与没有这些病况的患者相比发生过 量的危险升高，因为他们接受较大剂量阿片样镇痛药治疗的可能性更大8。这类患者接受与阿片样镇痛药过量所致死亡强相关的镇静催眠药（例如苯二氮类）治疗的 可能性也更大9。此外，数据表明，频繁的阿片样镇痛药处方使儿童过量相关的死亡率升高，（因为）儿童有可能在家里找到并摄入原本成人使用的药物 10,11。

　　
       阿片样镇痛药的病理生理学

　　
       阿片样镇痛药可使一个或多个G蛋白偶联跨膜分子（称为μ、δ和κ阿片样受体）的活性增加，这些受体通过剪接变体、基因产物的翻译后修饰和支架 （scaffolding）以及受体异源二聚体和同源二聚体的形成而发生操作多样性12。阿片样受体由内源性肽和外源性配体激活，吗啡是后者的原型化合物 13。（阿片样）受体广泛分布于人体各处，位于丘脑前部和腹外侧、杏仁核以及背根神经节的受体介导伤害感受14。在多巴胺能神经元的作用下，脑干的阿片样 受体调节对高碳酸血症和低氧血症的呼吸反应，并且动眼神经的动眼神经副核（Edinger-Westphal nucleus）中的受体控制瞳孔收缩15。阿片样激动剂与胃肠道的受体结合以减少消化道运动。

　　
       μ阿片样受体在阿片样镇痛药导致的临床效应中负责主要部分。（基因）敲除小鼠研究证实，这些受体的激动介导了镇痛和阿片样镇痛药依赖16。此外，耐受（必 须递增药物剂量以达到预期的临床效应）的发生包括μ阿片样受体在结合阿片样镇痛药后进行性失去传导信号的能力。受体脱敏（耐受发生过程中的一个关键事件） 是一个高度保守的过程，该过程包括受体从G蛋白解偶联，以及它们在随后的胞吞作用期间进入细胞内区室。随后，在使细胞对结合阿片样镇痛药重新致敏这一过程 中，受体有可能返回细胞膜17。据推测，随着μ阿片样受体发生阶段分泌和快速清除，胞吞作用和再循环的这种动态过程限制了这些受体对内源性阿片样配体的耐 受17。相反，阿片样镇痛药（以长效剂型重复给药）持续存在于细胞外基质，并且长期通过μ阿片样受体传导信号17。内源性天然配体可促进动态受体循环，阿 片样镇痛药（随着它们钝化受体再循环）通过持续结合和脱敏受体而促进耐受17。

　　
       然而，阿片样镇痛药的镇痛和呼吸抑制效应的耐受不仅与μ阿片样受体的脱敏相关。当患者学会将阿片样镇痛药的增强效应与能可靠地预测给药的环境信号相联系 时，可发生条件耐受18。在存在这些信号的情况下，用阿片样镇痛药效应减弱。反之，在没有这些刺激的情况下或在新环境中，用阿片样镇痛药可导致效应增强 18。呼吸抑制耐受的发生速度似乎慢于镇痛耐受。随着时间推移，这种延迟耐受使治疗窗缩小，矛盾地使有阿片样镇痛药长期使用史的患者呼吸抑制的危险升高 19-21。

　　
       阿片样镇痛药的毒动学

　　
       特定阿片样镇痛药的药动学（它们的吸收、起效、清除和生物半衰期）通常与过量无关。例如，大量摄入丸剂后形成的胃（肠）石有可能导致药物吸收率不稳定，并 且阿片样镇痛药导致的胃排空延迟和胃肠运动减弱有可能延长药物吸收（时间）22。相反，与药物误用（例如，吸入或注射磨碎的阿片样镇痛药片剂、加热芬太尼 贴剂或在皮肤应用一片或多片贴剂）相关的行为往往使吸收率升高（尽管这种升高无法预测）。吸收后，大多数药物（包括阿片样镇痛药）发生一级清除药动学，在 该过程，每单位时间有恒定分数的药物通过酶促而转化3。然而，在过量的情况下，高浓度药物有可能超过酶处理底物的能力，这一过程称为饱和3。饱和生物学过 程的特征为从一级清除动力学转为零级清除动力学3。零级清除过程中发生两种现象。第一，药物剂量的少量增加可导致血浆浓度不成比例地增加并且因而导致中毒 23。第二，每单位时间恒定量（而非恒定比例）的药物被清除23。这些毒动学效应聚集在一起共同产生阿片样毒性，这种毒性有可能是严重的、延迟发生的，并 且持续时间长于预期治疗作用（图1）24-31。

　　
        过量的临床表现

　　
       阿片样镇痛药过量包括一系列临床表现（图2）。尽管呼吸暂停、木僵和瞳孔缩小的典型中毒综合征提示阿片样毒性的诊断，但所有这些表现并非始终存在32。阿 片样中毒的要素是呼吸抑制。在没有对阿片样镇痛药耐受的个人中，给予治疗剂量的阿片样镇痛药可导致所有时相呼吸活动显著减少，减少程度取决于给予的剂量 33。然而，在阿片样镇痛药过量的情况下，在床旁最容易识别的异常是呼吸率下降，最终表现是呼吸暂停。不处于生理睡眠的患者如果呼吸率≤12次/分钟，则 强烈提示急性阿片样中毒，特别是当伴有瞳孔缩小或木僵时34。只有瞳孔缩小不足以推断阿片样中毒的诊断。摄入多种物质有可能（使瞳孔）产生正常反应或散瞳 剂性瞳孔，正如哌替啶、丙氧芬或曲马多所致中毒表现的那样35,36。相反地，抗精神病药、抗惊厥药、乙醇和其他镇静催眠药过量可导致瞳孔缩小和昏迷，但 通常不存在可确定阿片样毒性的呼吸抑制37,38。

　　
       氧合失败[定义为患者呼吸周围空气时通气足以达到正常动脉二氧化碳张力（二氧化碳分压）时，氧饱和度＜90%]通常由在临床病程晚期变得明显的肺水肿导致 39,40。肺水肿有几个可能的原因。一个可能的原因是针对闭合声门的尝试吸气导致胸内压下降，进而导致液体外渗。或者，急性肺损伤有可能由和神经源性肺 水肿的推测机制相似的机制导致41。在这种情况下，逆转中毒后再次苏醒的患者对应激的交感血管活性反应最终表现为肺毛细血管渗漏。

　　
       低体温有可能由在冷却环境中持续无应答状态导致，或由旁人通过将患者浸入冷水中来逆转阿片样中毒的误导尝试导致42。此外，阿片样镇痛药诱发木僵者一直躺 着不动有可能发生横纹肌溶解、肌红蛋白尿性肾衰竭和间隔综合征。其他实验室异常包括血清氨基转移酶浓度升高（与对乙酰氨基酚或低氧血症导致的肝损伤相 关）。（癫痫）发作与曲马多、丙氧芬和哌替啶过量相关43,44。