综述：肾移植术后新发糖尿病-改变与挑战
2012-05-23 16:18:48   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

题目：肾移植术后新发糖尿病——改变与挑战（New-Onset Diabetes After Kidney Transplantation—Changes and Challenges）

尽管肾移植术后的短期效果已经得到大大改善，但长期移植物存活率的增幅仍然不大。心血管疾病（CVD）的发病率和死亡率一直是一个重大的障碍。而移植后新发 糖尿病（NODAT）是心血管事件的独立预测因子。本综述研究了最近有关NODAT诊断、结局和管理的文献。本综述发现，在使用其他方法的异质性研究中， 通常以空腹血糖（FBG）的相对不敏感度作为筛选试验。结合自我测试下午毛细血管血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）值可检测出许多不进行口服糖耐量试验 （OGTT）无法检测到的病例。诊断标准的变化、免疫治疗方案的发展，以及心血管疾病的风险管理受到越来越多的关注，这三点使得评估NODAT对患者及移 植物存活率的影响变得复杂。尽管最近的研究证明了NODAT与带功能肾死亡（DWFG）之间的联系，但其对死亡后检查所证实的移植物功能丧失影响甚少。文 献中仍然特别缺少血糖控制和缓解糖尿病对患者结局的意义，而治疗也是一个被忽视的领域。本综述研究了新老治疗方案，强调在个体化治疗中需要进行β-细胞病 理学评估的重要性。

选择胰岛素还是口服降糖药取决于病情轻重、时间和高血糖预期时间。在术后早期（即移植术后5天）阶段， 由于存在生理应激并且使用高剂量激素和CNI（钙调磷酸酶抑制剂），62%的肾移植患者OGTT试验结果异常，但并不是所有人都需要药物治疗。口服降糖药 往往对急性高血糖无效，这时胰岛素是最安全的治疗方案。没有具体数据支持在肾移植患者围手术期进行胰岛素强化治疗的获益；因此，此类患者应用的是一般住院 患者的降糖目标。为了克服下午出现与上午应用泼尼松龙相关的高血糖，有必要在上午使用预混胰岛素、上午使用中效胰岛素或在午餐与晚餐前使用短效胰岛素。需 要调整胰岛素使用频率，而且一旦出现意料之外的高血糖，有必要加用短效胰岛素。

尚无研究比较现有降糖疗法对NODAT的有效性。尽管胰岛素缺乏和胰岛素抵抗对肾移植患者的影响各异，但基于血糖和胰岛素水平评估的个体化治疗仍未成为标准做法。

对 于持续性术后高血糖（HbA1c ≥7％）患者，无论生活方式如何，可按照T2DM（2型糖尿病）指南逐步应用口服降糖药单药治疗、口服降糖药联合治疗，最后联合口服药或不联合口服药进行 胰岛素治疗。如果能够避免显著的低血糖事件，早期强化血糖控制（HbA1c ≤ 7%）确实可减少T2DM患者的长期心血管疾病风险。相反地，对于T2DM病史较长且心血管疾病风险较高的患者，强化血糖控制可能对其心血管结局有害。对 于已经积累了多种心血管危险因素的NODAT患者而言，其最佳HbA1c目标仍然未知。

胰岛素增敏剂可缓解糖皮质激素诱导 的胰岛素抵抗；单药治疗/联合治疗可减少胰岛素需求量并减少体重增加。尽管二甲双胍可作为T2DM的一线治疗，但其在NODAT患者中的应用受到局限，因 为人们担心会诱发乳酸中毒；然而meta分析显示，二甲双胍与乳酸中毒之间并无相关性。最近，指南将应用二甲双胍的可接受GFR（肾小球滤过率）下线下调 至< 30 mL/min；对32例肾移植者进行16个月的治疗显示，二甲双胍的安全性良好。因此，对于医学上稳定的继发于胰岛素抵抗且肾功能良好的NODAT患者来 说，二甲双胍是一种可行的治疗方案。肾移植患者是否能从二甲双胍治疗中获得报告中的心血管和抗肿瘤方面的获益仍然只是推测。限制早期引入二甲双胍的潜在因 素是胃肠道副作用的发生，使用霉酚酸酯或霉酚酸已经出现此类副作用。观察性研究表明，移植后使用噻唑烷二酮类安全有效，但此类药物容易导致水肿和骨折，而 且在非移植患者中已与不良心血管事件联系起来。

当NODAT的主要机制是CNI-介导的的胰岛素分泌不足时，诸如磺脲类和 格列奈类（如瑞格列奈）之类的促胰岛素分泌药可能会有用；但此类药物也可用于胰岛素抵抗。这些药物可以促进胰岛素分泌，并可能导致体重增加和低血糖。由于 格列吡嗪不会干扰肾移植患者的环孢素的药代动力学，因此该药可能是此人群首选的磺脲类药物。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物（如艾塞那肽、利拉鲁 肽）和二肽基肽酶-4抑制剂（如西他列汀、维格列汀、saxagliptin）能够延迟胃排空，减少胰高血糖素分泌，增加饱腹感，并增强葡萄糖介导的胰岛 素分泌。在提倡NODAT患者广泛使用此类药物之前，还需要进一步明确安全性数据。然而一项关于GLP-1类似物的随机对照试验表明，健康人群中泼尼松龙 诱导的葡萄糖耐受不良和胰岛细胞功能障碍有所减少。阿卡波糖并未在移植患者中进行测试，但其胃肠道不耐受的发生率较高。

尽 管了解了NODAT及其重要性，但仍需要前瞻性数据来获取接受免疫抑制治疗的肾移植患者的NODAT发病率及其临床影响。需要解决的重要问题是，血糖控制 是否能够改变这些临床结局，以及降糖药的选择是否会带来影响。评估胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗对每位患者的相对影响，或可为NODAT患者带来更为适 当有效的治疗，并有望降低发病率，提高生存率。

(选题审校： 聂小燕 北京大学第三医院药剂科)

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。