GLP-1对胰岛β细胞功能的影响
2009-11-28 20:34:15   来源：丁香园   作者：  评论：0 点击：

胰岛β细胞功能减退是2型糖尿病的主要病因之一，也是2型糖尿病治疗面临的主要挑战之一。随着2型糖尿病自然病程的进展，患者的胰岛β细胞功能逐渐趋向衰竭。因此，如何在早期保护甚至恢复胰岛β细胞功能日益成为学术界关注的重点。

一、正常人体中β细胞功能

胰腺的β细胞承担着分泌胰岛素的重要使命，其分泌模式呈脉冲式分泌和时相分泌。生理情况下，胰岛素呈脉冲式分泌，其中包括慢速脉冲分泌模式和快速脉冲分泌模式。慢速脉冲分泌模式是指机体在24h内大约有11个较大的、持续时间较长的(1～2h)的大峰。这就是人体基础胰岛素的分泌模式，这种分泌不依赖于进食的变化，主要生理作用是维持基础血糖在正常范围内；快速脉冲分泌模式是指在慢速脉冲的高峰和低谷中存在许多持续时间约为12～15min的振幅小的峰[1]，其主要作用为抑制肝糖输出。目前认为：β细胞胰岛素分泌的波动现象由β细胞内葡萄糖氧化代谢的脉冲式变化引起，即脉冲式ATP形成，使脉冲式ATP敏感式K+通道关闭、Ca2+通道开放、细胞内Ca2+增加，从而产生胰岛素脉冲式分泌。生理情况下，胰岛素分泌模式在葡萄糖刺激或进食后是双时相的。糖耐量正常者接受25g葡萄糖静脉注射后，会出现胰岛素分泌的第一时相或称即刻相，它有一个很高的峰值，但持续时间仅有数分钟，第一时相胰岛素分泌是维持正常血糖稳态所必需，其生理学效应包括降低肝糖输出、抑制脂肪分解等。接着是第二时相或称延迟相，由于血糖水平随即下降，故正常人胰岛素分泌的第二时相曲线较为低平[1]。β细胞的胰岛素脉冲式分泌和时相分泌共同维持着人体正常血糖水平，同时也受到血糖、血脂、β细胞凋亡与再生、细胞量及胰升血糖素样肽1(GLP-1)等诸多因素的影响。

胰岛β细胞功能受损的主要原因

脂毒性和糖毒性是导致β细胞功能受损的主要原因。脂毒性是指进入胰岛β细胞的游离脂肪酸(FFA)超过了细胞对脂肪酸氧化的能力，从而使过多的脂质在细胞内的堆积，继而引起β细胞凋亡。糖毒性是指由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足产生的慢性高血糖环境可损害胰岛β细胞，进一步加重胰岛素分泌缺陷。其具体的机制可能为：①高血糖可抑制β细胞的GLUT-2基因表达，使细胞膜上GLUT-2数目减少，从而使血中葡萄糖主动转运入细胞内受阻；②高血糖使β细胞膜上ATP敏感式K+通道的关闭发生障碍，直接影响胰岛素分泌；③长期高血糖使β细胞内葡萄糖代谢障碍,葡萄糖激酶活性降低,直接影响ATP产生；④高血糖可直接抑制胰岛素基因的表达,使胰岛素生物合成量降低；⑤高血糖可直接促进β细胞凋亡[1-3]。2型糖尿病早期主要由肥胖产生的脂毒性引起胰岛素抵抗，进而启动β细胞代偿、失代偿直至最终衰竭的自然过程。

二、2型糖尿病的β细胞功能衰退

伴随2型糖尿病的进展，可将β细胞功能衰退分为5期[4]：第1期——胰岛素抵抗引起β细胞量代偿性增加，葡萄糖刺激的胰岛素分泌量相应增加；第2期——空腹血糖开始升高(约升高至6.4mmol/L)，第一时相胰岛素分泌消失，仍保留第二时相胰岛素分泌，胰岛β细胞数目减少，而β细胞肥大。患者此时处于糖尿病前期并可能维持数年；第3期——血糖水平波动导致β细胞功能失调，逐渐失代偿，不能有效分泌胰岛素；第4期——空腹血糖水平升至约15.8mmol/L，此期虽然β细胞形态及复制情况正常，但由于β细胞凋亡速度增加[5]，β细胞量进一步减少约50%。2型糖尿病患者会在第4期维持许多年；第5期——β细胞严重破坏，β细胞量减少，功能衰竭导致酮症出现。

三、GLP-1对胰岛β细胞功能的影响

如上所述，β细胞功能的逐渐衰退贯穿于2型糖尿病整个进程中。因此，如何减缓β细胞衰竭，维持甚至促进其功能恢复就成为2型糖尿病治疗研究的重要方向。目前发现GLP-1在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效应。GLP-1是一种肠促胰素，主要由存在于回肠与结肠的L细胞产生，GLP-1受体为G蛋白偶联受体，分布于β细胞、α细胞、内皮细胞、周围神经系统、心脏、肾脏、肺部和胃肠道[6]。目前已有多项研究证实，GLP-1可促进β细胞生长分化、减少β细胞凋亡、刺激胰岛素分泌，有效降低血糖以减少β细胞的糖毒性。

在GLP-1对人胰岛细胞的凋亡影响的研究发现[7]，GLP-1在培养第3、5天时的细胞凋亡数量明显少于对照组(第3天时分别为6.1%对15.5%，P <0.01；第5天时分别为8.9%对18.9%，P<0.01)。GLP-1通过上调bcl-2(抗凋亡因子)和下调caspase-3(预调亡因子)的表达从而实现其抗凋亡作用。同时GLP-1组胞内胰岛素贮存量与分泌量显著高于对照组。在动物实验中[8]，研究者使用Zucker鼠建立了糖尿病模型，并将大鼠随机分为GLP-1组和对照组进行治疗。与对照组相比，输注2天后GLP-1组的胰岛细胞再生明显增加，同时胰岛细胞凋亡明显减少。总体上与对照组相比，GLP-1组β细胞量增加了1.6倍(11.6±1.1mg对7.2±1.5mg，P<0.01)。其中新增分化的β细胞为对照组的1.4倍(P <0.05)，β细胞凋亡量较对照组也有显著减少(P<0.001)。同时，GLP-1组大鼠的胰岛素分泌显著增加，血浆葡萄糖浓度显著降低(分别为P <0.001和P <0.01)。此实验结果提示，GLP-1可通过促进胰岛细胞再生、抑制β细胞凋亡、增加β细胞量，进而改善糖尿病病情。

临床研究表明短期静脉或皮下注射GLP-1可显著降低2型糖尿病患者血糖。48h连续皮下输注GLP-1可降低空腹和餐后血糖，并降低食欲[6]。输注时间延长至6周可使HbA1c降低1.3%、体重减轻1.9kg，并且胰岛素敏感性和分泌能力也都伴有实质性改善(P值均为0.003)[6,9]。另一项临床研究[10]将8例接受大型外科手术的患者随机分为GLP-1(1.2pmol·kg-1·min-1，静脉输注)或安慰剂治疗，结果发现GLP-1组空腹血糖浓度在150min内下降到正常水平，而对照组血糖水平仍然较高(P<0.001)，并且GLP-1组的胰岛素分泌水平显著高于对照组(P<0.001)。大量研究一致证实了GLP-1在保护β细胞功能及改善血糖控制方面的诸多优点，但天然GLP-1在人体内的半衰期非常短，1～2min之内即会被体内的二肽基肽酶-4(DPP-4)灭活[6]，这成为了天然GLP-1用于临床治疗的瓶颈。而GLP-1类似物的问世，突破了这一难关。

四、GLP-1长效类似物——利拉鲁肽改善β细胞功能

利拉鲁肽是人GLP-1的长效类似物，它在天然GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸，并增加了一个16碳脂肪酸侧链，与人体天然GLP-1有97%的同源性[11,12]。利拉鲁肽分子不易被DPP-4降解，并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性，使其半衰期长达13h。在离体的大鼠胰岛中，利拉鲁肽明显抑制了β细胞的凋亡[13]，另外ZDF大鼠的糖尿病模型治疗6周后，利拉鲁肽组β细胞量显著提高[14]。利拉鲁肽通过对β细胞的保护作用，明显改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力[15](见图1)。

MSWjrLb4wPvArcKz68QxLjJtZ9fpus0xLjhtZ9fpt9ax8M/CvbUwLjg0JbrNMS4xNCUo0+u21NXV1+nP4LHIt9ax8FA9MC4wMDE0o6xQJmx0OzAuMDAwMSmho82syrGjrNPJ09rA+8CtwrPrxLTZvfgmYmV0YTvPuLD70si1usvYt9bD2rXE1/fTw77f09DRqszH0sDAtdDUo6zS8rTLvPXJ2bXN0arMx7eiyfq358/VoaM8YnIgLz4NCjxiciAvPg0KPGZvbnQgY29sb3I9"#0000ff">综上所述，利拉鲁肽作为一种新型长效GLP-1类似物，可抑制凋亡，促进胰岛β细胞增生和分化，明显保护并改善胰岛β细胞功能。同时利拉鲁肽应用简单方便，1天1次即可提供24h血糖控制，且低血糖发生风险小，有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。