影像学心肌灌注研究进展
2009-11-03 13:29:04 来源： 作者： 评论：0 点击：
冠心病的诊断中，心肌灌注检查是重要的无创性冠状动脉检查及心肌缺血检查方法。同位素心肌灌注检查则是目前较为公认心肌灌注检查手段，如SPECT、PET等。MRI心肌灌注由于其空间分辨率高、无辐射，也正得到广泛的临床应用，还有新近的PET/C T及64层MDCT也有相关的研究报告。
一. 磁共振心肌灌注
磁共振对比剂首过灌注法于1990年由Atkinson等首次应用，通过团注Gd-DTPA应用梯度回波反转恢复序列成像法,观察对比剂通过心腔和心肌的过程[1] 。随着技术的发展，MR硬件方面如梯度系统、磁场强度、射频线圈的改进，以及脉冲序列的设计、新的对比剂及灌注分析方法的改进，近来磁共振心肌灌注的诊断准确性已经与SPECT和PET有了很高的一致性。
1. MRI心肌灌注成像参数和适应症
目前，MRI心肌灌注的两个主要的适应症是：①检出急性心肌梗死及判断微血管阻塞范围；②检出可疑冠心病患者的心肌缺血。
1.1 急性心肌梗死评价
急性心肌梗死心肌灌注检查的主要目的是准确估计微血管阻塞范围（无复流区）大小。典型的扫描方案是：静息灌注以3－4ml/s的低剂量，总共注射0.05-0.1 mmol/kg的钆对比剂，静息状态的灌注目的是准确地圈定微血管阻塞的区域。静息状态扫描结束后，再额外注入钆对比剂，使总量达0.15-0.2 mmol/kg，以便进行延迟扫描评价梗塞范围。使用反转恢复脉冲序列于注射对比剂后10－20min后进行延迟扫描。
1.2 可疑冠心病的评价
在冠状动脉最大程度扩张时行MRI心肌灌注扫描,能够检出药物负荷诱导下的心肌缺血。药物负荷可输注潘生丁或腺苷,二者均通过激活微血管上的A2受体。对于冠脉狭窄区域的心肌，其血流增加的幅度比正常区域相对有减少，冠脉狭窄导致灌注压力下降，引起毛细血管网的闭塞、灌注下降、充血期的血流量减少，所以最终导致缺血区域对比剂延迟到达、浓度减低。在T1WI图像上，缺血区域信号相对减低，呈灌注缺损区。
潘生丁的优势是费用低、血管扩张持续时间长,半衰期为30分钟（腺苷半衰期不到10秒），因此可以有很长的时间进行灌注成像。但是半衰期长就意味着副反应持续时间长，而腺苷的副反应持续时间短。通常心肌灌注方案有负荷和静息灌注两个部分构成，以便将灌注缺损和心肌缺血与伪影相鉴别。而腺苷和潘生丁二者的静息和负荷状态MRI扫描的最佳顺序有所不同。由于腺苷的半衰期短，故可先扫描药物负荷灌注图像，这样静息图像不会因药物残留而污染。而如果首先扫描静息图像，由于对比剂进入梗死及缺血心肌内，药物负荷后诱发的缺血灌注缺损可能被遮盖。相反,对于潘生丁负荷的检查,则首先扫描静息状态的心肌灌注，然后是药物负荷灌注。如果顺序颠倒，会因为潘生丁的血管扩张作用持续时间长,要等候很长时间才能扫描静息状态的图像。因此，腺苷是MRI心肌灌注扫描中较适用的血管扩张剂。
1.3 MRI心肌灌注图像分析
1.3.1 定性诊断
对多数患者，应首先分析延迟强化图像，随后是负荷灌注图像及静息灌注图像。当所有层面上全部心肌在静息和负荷状态都呈现为均匀一致的强化时，说明没有缺血。若负荷灌注异常伴有疤痕区延迟强化，但是灌注缺损范围要大时，解释为“心肌梗死伴梗死周围缺血”。这对临床医生决定是否给陈旧梗死患者进行再血管化治疗具有意义。
检出微血管阻塞有助于区别陈旧心梗和急性心梗，微血管阻塞只出现于急性心肌梗死部位，随时间延长逐渐消失[2]。梗死区的微血管阻塞是无活性心肌的标志，其功能几乎不可恢复[3-5]。微血管阻塞的出现对于急性心肌梗死者具有负性的预测价值，如死亡、心功能不全、负性重构的可能性都相应增大[6-7]。
1.3.2 MRI心肌灌注检查的准确性
有人分析了618例患者的9个研究结果提示，药物负荷MRI心肌灌注与冠状动脉造影对比，检出冠状动脉狭窄（直径狭窄大于75%）敏感性为89%，特异性为81%，准确性为86%。Ingkanisorn 等[8]报告对于135例以胸痛为表现的无急性心肌梗死的患者，MRI腺苷心肌灌注异常者，在预测冠心病、心肌梗死和死亡上具有100%的敏感性和93%的特异性。这提示磁共振心肌灌注具有筛查高危人群的潜力。Jahnke等[9]对于533例胸痛、呼吸困难和可疑冠心病的患者进行心肌灌注检查，MRI心肌灌注正常的患者在3年内无冠脉事件的预测准确性为99%。
1.4 MRI心肌灌注与PET心肌灌注的比较
有人比较MRI心肌灌注与参考标准13氮－PET的定量诊断的准确性[10]。分别在静息和潘生丁药物负荷下，10名健康男子（64±8yrs）均做MRI和PET心肌灌注成像。MRI平均灌注值在静息和负荷下分别为80±20和183±56 mL/min/100 g，而PET测量结果为71±16和203±67 mL/min/100 g, 二者之间具有很好的线性相关，线性回归分析的相关系数为0.96。
2．磁共振对比剂
首过灌注对比剂主要有两类：血管外和细胞外对比剂是最早被批准应用于临床。由于其分子体积小，自血管内迅速弥散到血管外间隙。尽管曾经应用过锰剂、钆剂、镝剂，但是只有钆类对比剂唯一被批准应用于临床。钆具有7个不成对的电子，因此成为最有效的顺磁性对比剂[11]。但是钆的游离体具有毒性，需要对它进行鳌合才能应用于人体。
另一类首过灌注对比剂也是钆类，为血管内对比剂，如先灵公司生产的Vasovist，其分子量较大，不容易扩散到血管外，它能可逆性结合在血浆白蛋白上，形成较大的分子。目前主要应用于MRA血管显像。
3．磁共振心肌灌注中的伪影
在MRI心肌灌注首过灌注当中可能出现伪影，最突出的伪影为黑边伪影(dark rim artifact ，DRA)。这种表现为心内膜下一过性的黑边伪影，与局部低灌注非常相似。DRA通常持续时间短，只有几个心动周期，而且随着对比剂通过左室血池，DRA会随时间变化，而真正的灌注缺损持续的时间较长[12]。但是轻度的灌注缺损因对比剂很快充盈，则不易与伪影区别。黑边伪影的另一个特点是其信号低于基线信号，即对比剂到达之前的信号[13,14]。
在负荷状态下，由于心跳加快、钆剂浓度增加，此时左室腔血池信号增加、血池边缘伪影增多。但是静息状态下灌注扫描并不能保证不出现DRA。
近来，Klem等介绍了一种心肌灌注方法，在冠心病心肌灌注诊断中应用腺苷负荷和静息灌注法结合延迟扫描[15]，作者认为在静息和负荷状态下见到的灌注缺损当延迟扫描时没有见到延迟强化则认为是DRA.
常见的伪影还有卷折伪影，通过调整平面内相位/频率编码方向，增加相位编码的FOV来消除。此外还有化学位移伪影和N/2伪影等。
4 1.5T与3T磁共振心肌灌注的比较
随着全身3 TMRI的逐渐增多，促使人们开始比较1.5T与3T在心肌灌注上的差别。无疑较高的场强具有较高的组织信噪比，但也有几个不利因素会导致伪影。首先，B0与B1磁场不均匀性增加。其次，T1增加伴随着T2*的缩短，导致信号减低。不仅如此，增强之前高场处组织具有较长的T1，这使位于高场中的组织增强前后T1差别增大，使心肌强化的对比噪声比加大，但是在3T磁共振上，特殊吸收效应SAR值的增加也限制了信噪比的提高。在心肌获得最大强化程度时，3T 和1.5T上心肌的信噪比分别为 82±26和25±8[16]。
Gerker等[17]报告的3TMRI心肌灌注结果显示，24%的心肌灌注中出现了DRA，其中56%的DRA出现在左前降支分布区域（图1）。对于可疑或确诊CAD患者，3T心肌灌注检查在检出冠状动脉狭窄缺血上的准确性是84%。
目前为止，CMR大多数应用是在1.5T的MRI仪进行，3T的MRI仪已经开始应用，但总体上容易产生伪影。成像参数、射频脉冲和射频线圈的设计在1.5T当中已经相当优化成熟，而对于3T，这个优化过程刚刚开始[18,19]。
二、磁共振心肌灌注的临床应用
目前SPECT与PET由于其敏感性、特异性较高，是冠心病心肌灌注检查的金标准。但是二者的共同特点是空间分辨率低，对于PET检查，昂贵的费用也是临床推广应用的不利因素。
1．SPECT心肌灌注
目前关于同位素心肌灌注的文献资料限于8个研究共628例患者，所报告的敏感性、特异性相差较大，主要问题是不同研究者所选择的患者人群差异所产生的偏倚。另外，肥胖及女性患者具有很高的假阳性[20]。
Sellemdin等[20]回顾性选择了SPECT心肌灌注阳性并在6个月内做了冠状动脉造影的132例患者。同位素扫描提示冠状动脉明显狭窄的阳性预测价值为63.6%。其中对男性患者的预测值要高，为80.3%。同位素心肌灌注检查对不能耐受运动及负荷ECG不能确定的冠心病患者，是非常有价值的筛查检查手段，它对男性的预测价值高于女性。
糖尿病患者中60%具有无症状性心肌缺血[21]，可以用无创的方法如负荷性ECG、同位素心肌灌注检查或负荷MRI灌注检查。但不管患者用TI201还是Tc－99m SPECT，其结果无明显差别[22]。在1994年Cramer等[23]报告了38例胸痛患者的结果，Tc-99 m SPECT与TI-201 SPECT 的准确性均为87%。
2. PET心肌灌注
PET心肌灌注在评价冠状动脉阻塞病变上准确性很高，明显优于SPECT，特别是肥胖患者及药物负荷试验者[24]。它能评价左室静息和最大药物负荷状态的功能，并对心肌组织灌注进行量化评价( mL/min/g心肌组织) ，这些都是SPECT不能比拟的。门控PET心肌灌注还能够进行危险度分层。PET/CT还能够进一步评价冠状动脉狭窄程度及心肌的缺血负荷(图2)。
诊断至少一支冠状动脉50%以上狭窄的平均加权敏感性是90%（83%～100%），平均特异性为89%（73%～100%）。相应的平均阳性和阴性预测值是94%和73%。总体的诊断准确性94%（80－100%）。Sampson等[25]报告关于PET/CT得相关结果，敏感性93%，特异性83%。
3． PET和SPECT心肌灌注的对比研究
有3个研究是直接对比了82Rb-PET心肌灌注与Tl－201或Tc-99 m SPECT在同一个或者配比人群中的诊断准确性。Go等[26]结果显示PET心肌灌注的敏感性较SPECT高，二者分别为93%和76%，特异度分别为78%和80%。另一个研究中，Stewart等[27]对于81个患者心肌灌注检查，并比较PET和SPECT的结果，PET和SPECT的特异性分别为83%和53%，而敏感性分别为86%和84%。
PET/CT是将PET和多层CT整合到一个装置当中，能够显示心脏冠状动脉粥样病变的解剖并进行生理功能的评价，是心脏成像中非常有前景的技术手段。但是它快速发展凸显了应用人才的巨大的差距。因为该仪器的正常运转需要技术人员具备相当广的基础与临床知识。而实际情况是应用者知识基础局限、缺乏技术培训，核医学专家、放射学专家及心脏病专家，它们在具体操作和诊断中都缺乏临床经验。
三、多排螺旋CT心肌灌注的研究
目前的多排螺旋CT（multidetector computed tomography,MDCT）时间分辨率和空间分辨率及探测器覆盖宽度都已经有很大的提高，能够满足在任意自然心率下的冠状动脉CTA检查。其各项同性及0.3mm的空间分辨率，不仅可清晰显示冠状动脉管腔情况，也可显示心腔形态、密度，并通过多时相重建完成心功能的评价。就空间分辨率来讲，目前的MRI、SPECT及PET都无法与之相比。初步的临床应用显示，在冠状动脉CTA检查时对比剂弥散进入心肌时，会因为心肌缺血或梗死产生局部心肌的密度减低，通过MRI延迟扫描能够判断是心肌缺血或梗死（图3，4）。但是应用MDCT做心肌灌注评价则因放射剂量的限制而临床应用很少。
George等[28]应用64层MDCT进行心肌灌注检查，定量与半定量测量对比剂首次通过时心肌的MBF（myocardial blood flow）。作者用6只左前降支狭窄的模型狗进行腺苷负荷下的动态MDCT成像，探测器选择8 mm×4，球管旋转时间0.4s，球管电压120kv，管电流60mAs，每间隔1s重建一幅图像。在LAD分布区域选择相应的ROI（Regions of interest）并绘制时间密度曲线。结果显示心肌密度的上升与左室密度的增加均与MBF密切相关，相关系数达0.92。
Groves 等[29]报告19例可疑冠心病患者用MDCT做冠状动脉CTA检查，同时行铷82－PET心肌灌注检查。在冠状动脉CTA检查之前进行动态团注测试，用ECG门控，以5ml/s速度注射25ml的对比剂，准直选择4×1.5mm，每1.5s扫描一幅图像，共扫描30s。管电压为120Kv,管电流为35mAs。在动态横轴位图像上绘制心肌和主动脉ROI。对于PET心肌灌注正常的患者，最大斜率法MDCT计算所得的平均静息心肌灌注值在收缩末和舒张末分别为(0.89±0.27)和（0.93±0.21） ml/min/g，而峰值法所计算数值分别为（0.69±0.11）和（0.79±0.19）ml/min/g。MDCT计算的心肌灌注值与其它方法计算所得的值具有一致性。因此常规CTA检查中，对比剂团注法计算心肌灌注是有可能的。
因此，随着MDCT扫描床的改进，增加快速穿梭往返式扫描，心肌灌注扫描覆盖范围可以达到25cm以上，灌注曲线的时间分辨率可以小于3秒钟，MDCT探测器数目的进一步增多而覆盖大部或整个心肌，如128排及320排探测器，分别达到8cm及16cm心脏覆盖宽度，16cm基本可以满足对全部心肌的覆盖，灌注曲线的时间分辨率可以小于1秒钟，随低辐射剂量心脏扫描技术的完善，冠状动脉CTA结合心肌灌注评价很快将在临床上推广应用。
四、冠状动脉造影心肌灌注的研究
归纳这方面的研究工作主要表现在两个方面，一是根据冠状动脉造影表现，评估冠状动脉的血流量，二是评价冠状动脉造影后心肌充盈的状况。早期的研究主要集中在后者，冠状动脉造影或冠状动脉DSA成功后， 进行心肌血流灌注研究，已经受到很多学者的关注，并做了许多工作。大多数研究是提取参数图像，进行视频密度学处理，如测量冠状动脉末梢区域的密度、时间，最大峰值等，并对心肌血流灌注做出定量分析。有依靠数字化图像的优势，应用窗技术而实现心肌血流灌注的研究，也有依据假彩色编码完成冠状动脉DSA后的心肌成像。如Vogel等，用红黄白绿蓝5种颜色，分别代表冠状动脉内注人造影剂后的5个不同的舒张期心肌血流灌注的情况，能够观察和判别各个区域心肌充盈的时间和顺序，其他还有测定冠状静脉或心脏大静脉充盈时间等方法。
1、基于DSA视频密度变化的心肌灌注研究
采用微灌注分析软件分析冠脉造影图像的视频密度一时间曲线，探讨以该曲线视频密度峰值与谷值的差值—视频密度阶差(the value of video density scale，VDS) 作为定量评定心肌微灌注的一个临床指标。根据一组计算98例冠脉造影者的CTFC和视频密度阶差结果比较[30]，98例冠状动脉造影者视频密度阶差为25.5±4.8，CTFC为21.1±4.5，两者存在相关性，.同CTFC相比视频密度阶差能够更直接、更敏感的反映局部心肌的微灌注的情况，且重复性高。因此认为视频密度差可作为临床评价心肌微灌注的有价值的指标之一。
2、TIMI血流计帧法测定冠状动脉血液流速在急性心肌梗死再灌注治疗中的应用
TIMI血流分级一直是冠状动脉造影后评价AMI时梗塞相关动脉（IRA）灌注情况的“金标准”，但GUOSTO-1研究[31]指出了该分级的主要缺点，主观性强，重复性差，易受检测者临床经验的限制，同时TIMI血流分级是在假定非IRA血流正常的前提下进行的，但是实际上AMI者的非IRA血流速度明显减低。因此有必要探讨更为准确的定量评价冠状动脉血流灌注的方法。改良后的TIMI血流计帧法（TIMI frame count，CTFC) 是一种简单的定量测定冠状动脉血流的方法，通过测定造影剂开始充盈冠状动脉至冠状动脉远端某一解剖标志显影之间的帧数来评价冠状动脉血流，结合冠状动脉长度能定量测定血液流速。
已有研究证明TIMI计帧法的临床作用[32]，观察90例直接PTCA和溶栓失败后挽救性PTCA治疗的AMI患者CTFC帧数、血流速度和心功能、近期临床预后的关系后发现：LVEF和IRA血流速度正相关(r＝0．74，P＝0．00)，住院期间有心脏不良事件组和无不良事件组间血流速度有统计学差异(167．20±36、75vsl05．78±30．85，P＜0．05)，CT-FC＞30帧和＜30帧组间射血分数、住院期间心脏不良事件发生率有显著性差异(P＜0．05)，Logistic多元回归分析发现血流速度是心脏不良事件的独立相关因素(OR＝2．41，95%CI＝1．95—2．83，P＝0．00)。
参考文献
1. Atkinson DJ, Burstein D, Edelman RR. First-pass cardiac perfusion: evaluation with ultrafast MR imaging. Radiology, 1990;174:757-762.
2. Wu KC, Kim RJ, Bluemke DA, et al. Quantification and time course of microvascular obstruction by contrast-enhanced echocardiography and magnetic resonance imaging following acute myocardial infarction and reperfusion. J Am Coll Cardiol. 1998;32(6):1756-1764.
3. Rogers WJ, Jr., Kramer CM, Geskin G,et al. Early contrast-enhanced MRI predicts late functional recovery after reperfused myocardial infarction. Circulation. 1999;99(6):744-750.
4. Gerber BL, Rochitte CE, Bluemke DA, et al.Relation between Gd-DTPA contrast enhancement and regional inotropic response in the periphery and center of myocardial infarction. Circulation. 2001;104(9):998-1004.
5. Taylor AJ, Al-Saadi N, Abdel-Aty H, et al.Detection of acutely impaired microvascular reperfusion after infarct angioplasty with magnetic resonance imaging. Circulation. 2004;109(17):2080-2085.
6. Tarantini G, Cacciavillani L, Corbetti F, et al. Duration of ischemia is a major determinant of transmurality and severe microvascular obstruction after primary angioplasty: a study performed with contrast-enhanced magnetic resonance. J Am Coll Cardiol.2005;46(7):1229-1235.
7. Hombach V, Grebe O, Merkle N, et al.Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as assessed by magnetic resonance imaging. Eur Heart J. 2005;26(6):549-557.
8. Ingkanisorn WP, Kwong RY, Bohme NS, et al. Prognosis of negative adenosine stress magnetic resonance in patients presenting to an emergency department with chest pain. J Am Coll Cardiol. 2006;47(7):1427- 1432.
9. Giang TH, Nanz D, Coulden R,et al. Detection of coronary artery disease by magnetic resonance myocardial perfusion imaging with various contrast medium doses: first European multi-centre experience. Eur Heart J. 2004;25(18):1657-1665.
10: Fritz-Hansen T, Hove JD, Kofoed KF, et al .Quantification of MRI measured myocardial perfusion reserve in healthy humans: a comparison with positron emission tomography.J Magn Reson Imaging.2008,27(4):818-824.
11. Weinmann H, Brasch R, Press W, et al.Characteristics of gadolinium-DTPA complex: a potential NMR contrast agent. AJR. 1984;142(619-624).
12. Arai AE. Magnetic resonance first-pass myocardial perfusion imaging. Top Magn Reson Imaging. 2000;11(6):383-398.
13. Edelman R, Hesselink J, Zlatkin M,et al.Clinical Magnetic Resonance Imaging. Vol 1: Saunders (W.B.) Co Ltd; 2006.
14. Schreiber WG, Schmitt M, Kalden P,et al. Dynamic contrastenhanced myocardial perfusion imaging using saturation-prepared TrueFISP. J Magn Reson Imaging. 2002;16(6):641-652.
15. Klem I, Heitner JF, Shah DJ, et al.Improved detection of coronary artery disease by stress perfusion cardiovascular magnetic resonance with the use of delayed enhancement infarction imaging. J Am Coll Cardiol. 2006;47(8):1630-1638.
16. Araoz PA, Glockner JF, McGee KP,et al. 3 Tesla MR imaging provides improved contrast in first-pass myocardial perfusion imaging over a range of gadolinium doses. J Cardiovasc Magn Reson. 2005;7(3):559-564.
17. Gebker R, Jahnke C, Paetsch I,et al.Diagnostic performance of myocardial perfusion MR at 3 T in patients with coronary artery disease.Radiology,2008;247(1):57-63.
18. Bernstein MA, Huston J, 3rd, Ward HA. Imaging artifacts at 3.0T. J Magn Reson Imaging. 2006;24(4):735-746.
19. Noeske R, Seifert F, Rhein KH,et al. Human cardiac imaging at 3 T using phased array coils. Magn Reson Med. 2000;44(6):978-982.
20. Sellemdin, P Soma. The positive predictive value of myocardial perfusion imaging in screening patients for suspected coronary artery disease. Cardiovasc J South Afr ,2007; 18(1):36-38.
21. Baur L.H.B. What is the best myocardial perfusion protocol in diabetic patients？J Cardiovasc Imaging ,2008, 24:183–184
22.Omur O,Ozcan Z, Argon M, et al. A comparative evaluation of Tl-201 and Tc-99 m sestamibi myocardial perfusion spect imaging in diabetic patients. Int J Cardiac Imaging. 2008,24(2):173-181.
23. Cramer MJ, Verzijlbergen JF, Van der Wall EE, et al. Head-to-head comparison between technetium-99 m-sestamibi and thallium-201 tomographic imaging for the detection of coronary artery disease using combined dipyridamole-exercise stress. Coron Artery Dis,1994, 5:787–792.
24. Di Carli MF，Dorbala S，Meserve J, et al. Clinical Myocardial Perfusion PET/CT. J Nucl Med 2007; 48:783–793.
25. Sampson UK, Limaye A, Dorbala S, et al. Diagnostic accuracy of rubidium-82 myocardial perfusion imaging with hybrid positron emission tomography/computed tomography (PET-CT) in the detection of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1052–1058.
26. Go RT, Marwick TH, MacIntyre WJ, et al. A prospective comparison of rubidium-82 PET and thallium-201 SPECT myocardial perfusion imaging utilizing a single dipyridamole stress in the diagnosis of coronary artery disease [see comments]. J Nucl Med. 1990;31:1899–1905.
27. Stewart RE, Schwaiger M, Molina E, et al. Comparison of rubidium-82 positron emission tomography and thallium-201 SPECT imaging for detection of coronary artery disease. Am J Cardiol. 1991;67:1303–1310.
28. George RT, Jerosch-Herold M, Silva C, et al. Quantification of myocardial perfusion using dynamic 64-detector computed tomography. Invest Radiol.2007,42(12):815-822
29. Groves AM, Goh V, Rajasekharan S, et al. CT coronary angiography: Quantitative assessment of myocardial perfusion using test bolus data-initial experience. Eur Radiol,2008,May 9 [Epub ahead of print]
30. 杨霞，刘宏斌，杜洛山，等．视频密度阶差评价心肌微灌注的初步研究．中国康复理论与实践，2007，13(3)：279—28O
31. Gibson CM，Ryan KA，Murphy SA，eta1．Impaired coronaryblood flow in nonculprit arteries in the setting of acute myo—cardial infarction．J Am Coil Cardiol，1999，34：974—82．
32. 韩纬，李志坚，盖鲁粤．记帧法在急性心肌梗死再灌注治疗中的应用．中国循环杂志，2003，189(1)：10—12．
一. 磁共振心肌灌注
磁共振对比剂首过灌注法于1990年由Atkinson等首次应用，通过团注Gd-DTPA应用梯度回波反转恢复序列成像法,观察对比剂通过心腔和心肌的过程[1] 。随着技术的发展，MR硬件方面如梯度系统、磁场强度、射频线圈的改进，以及脉冲序列的设计、新的对比剂及灌注分析方法的改进，近来磁共振心肌灌注的诊断准确性已经与SPECT和PET有了很高的一致性。
1. MRI心肌灌注成像参数和适应症
目前，MRI心肌灌注的两个主要的适应症是：①检出急性心肌梗死及判断微血管阻塞范围；②检出可疑冠心病患者的心肌缺血。
1.1 急性心肌梗死评价
急性心肌梗死心肌灌注检查的主要目的是准确估计微血管阻塞范围（无复流区）大小。典型的扫描方案是：静息灌注以3－4ml/s的低剂量，总共注射0.05-0.1 mmol/kg的钆对比剂，静息状态的灌注目的是准确地圈定微血管阻塞的区域。静息状态扫描结束后，再额外注入钆对比剂，使总量达0.15-0.2 mmol/kg，以便进行延迟扫描评价梗塞范围。使用反转恢复脉冲序列于注射对比剂后10－20min后进行延迟扫描。
1.2 可疑冠心病的评价
在冠状动脉最大程度扩张时行MRI心肌灌注扫描,能够检出药物负荷诱导下的心肌缺血。药物负荷可输注潘生丁或腺苷,二者均通过激活微血管上的A2受体。对于冠脉狭窄区域的心肌，其血流增加的幅度比正常区域相对有减少，冠脉狭窄导致灌注压力下降，引起毛细血管网的闭塞、灌注下降、充血期的血流量减少，所以最终导致缺血区域对比剂延迟到达、浓度减低。在T1WI图像上，缺血区域信号相对减低，呈灌注缺损区。
潘生丁的优势是费用低、血管扩张持续时间长,半衰期为30分钟（腺苷半衰期不到10秒），因此可以有很长的时间进行灌注成像。但是半衰期长就意味着副反应持续时间长，而腺苷的副反应持续时间短。通常心肌灌注方案有负荷和静息灌注两个部分构成，以便将灌注缺损和心肌缺血与伪影相鉴别。而腺苷和潘生丁二者的静息和负荷状态MRI扫描的最佳顺序有所不同。由于腺苷的半衰期短，故可先扫描药物负荷灌注图像，这样静息图像不会因药物残留而污染。而如果首先扫描静息图像，由于对比剂进入梗死及缺血心肌内，药物负荷后诱发的缺血灌注缺损可能被遮盖。相反,对于潘生丁负荷的检查,则首先扫描静息状态的心肌灌注，然后是药物负荷灌注。如果顺序颠倒，会因为潘生丁的血管扩张作用持续时间长,要等候很长时间才能扫描静息状态的图像。因此，腺苷是MRI心肌灌注扫描中较适用的血管扩张剂。
1.3 MRI心肌灌注图像分析
1.3.1 定性诊断
对多数患者，应首先分析延迟强化图像，随后是负荷灌注图像及静息灌注图像。当所有层面上全部心肌在静息和负荷状态都呈现为均匀一致的强化时，说明没有缺血。若负荷灌注异常伴有疤痕区延迟强化，但是灌注缺损范围要大时，解释为“心肌梗死伴梗死周围缺血”。这对临床医生决定是否给陈旧梗死患者进行再血管化治疗具有意义。
检出微血管阻塞有助于区别陈旧心梗和急性心梗，微血管阻塞只出现于急性心肌梗死部位，随时间延长逐渐消失[2]。梗死区的微血管阻塞是无活性心肌的标志，其功能几乎不可恢复[3-5]。微血管阻塞的出现对于急性心肌梗死者具有负性的预测价值，如死亡、心功能不全、负性重构的可能性都相应增大[6-7]。
1.3.2 MRI心肌灌注检查的准确性
有人分析了618例患者的9个研究结果提示，药物负荷MRI心肌灌注与冠状动脉造影对比，检出冠状动脉狭窄（直径狭窄大于75%）敏感性为89%，特异性为81%，准确性为86%。Ingkanisorn 等[8]报告对于135例以胸痛为表现的无急性心肌梗死的患者，MRI腺苷心肌灌注异常者，在预测冠心病、心肌梗死和死亡上具有100%的敏感性和93%的特异性。这提示磁共振心肌灌注具有筛查高危人群的潜力。Jahnke等[9]对于533例胸痛、呼吸困难和可疑冠心病的患者进行心肌灌注检查，MRI心肌灌注正常的患者在3年内无冠脉事件的预测准确性为99%。
1.4 MRI心肌灌注与PET心肌灌注的比较
有人比较MRI心肌灌注与参考标准13氮－PET的定量诊断的准确性[10]。分别在静息和潘生丁药物负荷下，10名健康男子（64±8yrs）均做MRI和PET心肌灌注成像。MRI平均灌注值在静息和负荷下分别为80±20和183±56 mL/min/100 g，而PET测量结果为71±16和203±67 mL/min/100 g, 二者之间具有很好的线性相关，线性回归分析的相关系数为0.96。
2．磁共振对比剂
首过灌注对比剂主要有两类：血管外和细胞外对比剂是最早被批准应用于临床。由于其分子体积小，自血管内迅速弥散到血管外间隙。尽管曾经应用过锰剂、钆剂、镝剂，但是只有钆类对比剂唯一被批准应用于临床。钆具有7个不成对的电子，因此成为最有效的顺磁性对比剂[11]。但是钆的游离体具有毒性，需要对它进行鳌合才能应用于人体。
另一类首过灌注对比剂也是钆类，为血管内对比剂，如先灵公司生产的Vasovist，其分子量较大，不容易扩散到血管外，它能可逆性结合在血浆白蛋白上，形成较大的分子。目前主要应用于MRA血管显像。
3．磁共振心肌灌注中的伪影
在MRI心肌灌注首过灌注当中可能出现伪影，最突出的伪影为黑边伪影(dark rim artifact ，DRA)。这种表现为心内膜下一过性的黑边伪影，与局部低灌注非常相似。DRA通常持续时间短，只有几个心动周期，而且随着对比剂通过左室血池，DRA会随时间变化，而真正的灌注缺损持续的时间较长[12]。但是轻度的灌注缺损因对比剂很快充盈，则不易与伪影区别。黑边伪影的另一个特点是其信号低于基线信号，即对比剂到达之前的信号[13,14]。
在负荷状态下，由于心跳加快、钆剂浓度增加，此时左室腔血池信号增加、血池边缘伪影增多。但是静息状态下灌注扫描并不能保证不出现DRA。
近来，Klem等介绍了一种心肌灌注方法，在冠心病心肌灌注诊断中应用腺苷负荷和静息灌注法结合延迟扫描[15]，作者认为在静息和负荷状态下见到的灌注缺损当延迟扫描时没有见到延迟强化则认为是DRA.
常见的伪影还有卷折伪影，通过调整平面内相位/频率编码方向，增加相位编码的FOV来消除。此外还有化学位移伪影和N/2伪影等。
4 1.5T与3T磁共振心肌灌注的比较
随着全身3 TMRI的逐渐增多，促使人们开始比较1.5T与3T在心肌灌注上的差别。无疑较高的场强具有较高的组织信噪比，但也有几个不利因素会导致伪影。首先，B0与B1磁场不均匀性增加。其次，T1增加伴随着T2*的缩短，导致信号减低。不仅如此，增强之前高场处组织具有较长的T1，这使位于高场中的组织增强前后T1差别增大，使心肌强化的对比噪声比加大，但是在3T磁共振上，特殊吸收效应SAR值的增加也限制了信噪比的提高。在心肌获得最大强化程度时，3T 和1.5T上心肌的信噪比分别为 82±26和25±8[16]。
Gerker等[17]报告的3TMRI心肌灌注结果显示，24%的心肌灌注中出现了DRA，其中56%的DRA出现在左前降支分布区域（图1）。对于可疑或确诊CAD患者，3T心肌灌注检查在检出冠状动脉狭窄缺血上的准确性是84%。
目前为止，CMR大多数应用是在1.5T的MRI仪进行，3T的MRI仪已经开始应用，但总体上容易产生伪影。成像参数、射频脉冲和射频线圈的设计在1.5T当中已经相当优化成熟，而对于3T，这个优化过程刚刚开始[18,19]。
二、磁共振心肌灌注的临床应用
目前SPECT与PET由于其敏感性、特异性较高，是冠心病心肌灌注检查的金标准。但是二者的共同特点是空间分辨率低，对于PET检查，昂贵的费用也是临床推广应用的不利因素。
1．SPECT心肌灌注
目前关于同位素心肌灌注的文献资料限于8个研究共628例患者，所报告的敏感性、特异性相差较大，主要问题是不同研究者所选择的患者人群差异所产生的偏倚。另外，肥胖及女性患者具有很高的假阳性[20]。
Sellemdin等[20]回顾性选择了SPECT心肌灌注阳性并在6个月内做了冠状动脉造影的132例患者。同位素扫描提示冠状动脉明显狭窄的阳性预测价值为63.6%。其中对男性患者的预测值要高，为80.3%。同位素心肌灌注检查对不能耐受运动及负荷ECG不能确定的冠心病患者，是非常有价值的筛查检查手段，它对男性的预测价值高于女性。
糖尿病患者中60%具有无症状性心肌缺血[21]，可以用无创的方法如负荷性ECG、同位素心肌灌注检查或负荷MRI灌注检查。但不管患者用TI201还是Tc－99m SPECT，其结果无明显差别[22]。在1994年Cramer等[23]报告了38例胸痛患者的结果，Tc-99 m SPECT与TI-201 SPECT 的准确性均为87%。
2. PET心肌灌注
PET心肌灌注在评价冠状动脉阻塞病变上准确性很高，明显优于SPECT，特别是肥胖患者及药物负荷试验者[24]。它能评价左室静息和最大药物负荷状态的功能，并对心肌组织灌注进行量化评价( mL/min/g心肌组织) ，这些都是SPECT不能比拟的。门控PET心肌灌注还能够进行危险度分层。PET/CT还能够进一步评价冠状动脉狭窄程度及心肌的缺血负荷(图2)。
诊断至少一支冠状动脉50%以上狭窄的平均加权敏感性是90%（83%～100%），平均特异性为89%（73%～100%）。相应的平均阳性和阴性预测值是94%和73%。总体的诊断准确性94%（80－100%）。Sampson等[25]报告关于PET/CT得相关结果，敏感性93%，特异性83%。
3． PET和SPECT心肌灌注的对比研究
有3个研究是直接对比了82Rb-PET心肌灌注与Tl－201或Tc-99 m SPECT在同一个或者配比人群中的诊断准确性。Go等[26]结果显示PET心肌灌注的敏感性较SPECT高，二者分别为93%和76%，特异度分别为78%和80%。另一个研究中，Stewart等[27]对于81个患者心肌灌注检查，并比较PET和SPECT的结果，PET和SPECT的特异性分别为83%和53%，而敏感性分别为86%和84%。
PET/CT是将PET和多层CT整合到一个装置当中，能够显示心脏冠状动脉粥样病变的解剖并进行生理功能的评价，是心脏成像中非常有前景的技术手段。但是它快速发展凸显了应用人才的巨大的差距。因为该仪器的正常运转需要技术人员具备相当广的基础与临床知识。而实际情况是应用者知识基础局限、缺乏技术培训，核医学专家、放射学专家及心脏病专家，它们在具体操作和诊断中都缺乏临床经验。
三、多排螺旋CT心肌灌注的研究
目前的多排螺旋CT（multidetector computed tomography,MDCT）时间分辨率和空间分辨率及探测器覆盖宽度都已经有很大的提高，能够满足在任意自然心率下的冠状动脉CTA检查。其各项同性及0.3mm的空间分辨率，不仅可清晰显示冠状动脉管腔情况，也可显示心腔形态、密度，并通过多时相重建完成心功能的评价。就空间分辨率来讲，目前的MRI、SPECT及PET都无法与之相比。初步的临床应用显示，在冠状动脉CTA检查时对比剂弥散进入心肌时，会因为心肌缺血或梗死产生局部心肌的密度减低，通过MRI延迟扫描能够判断是心肌缺血或梗死（图3，4）。但是应用MDCT做心肌灌注评价则因放射剂量的限制而临床应用很少。
George等[28]应用64层MDCT进行心肌灌注检查，定量与半定量测量对比剂首次通过时心肌的MBF（myocardial blood flow）。作者用6只左前降支狭窄的模型狗进行腺苷负荷下的动态MDCT成像，探测器选择8 mm×4，球管旋转时间0.4s，球管电压120kv，管电流60mAs，每间隔1s重建一幅图像。在LAD分布区域选择相应的ROI（Regions of interest）并绘制时间密度曲线。结果显示心肌密度的上升与左室密度的增加均与MBF密切相关，相关系数达0.92。
Groves 等[29]报告19例可疑冠心病患者用MDCT做冠状动脉CTA检查，同时行铷82－PET心肌灌注检查。在冠状动脉CTA检查之前进行动态团注测试，用ECG门控，以5ml/s速度注射25ml的对比剂，准直选择4×1.5mm，每1.5s扫描一幅图像，共扫描30s。管电压为120Kv,管电流为35mAs。在动态横轴位图像上绘制心肌和主动脉ROI。对于PET心肌灌注正常的患者，最大斜率法MDCT计算所得的平均静息心肌灌注值在收缩末和舒张末分别为(0.89±0.27)和（0.93±0.21） ml/min/g，而峰值法所计算数值分别为（0.69±0.11）和（0.79±0.19）ml/min/g。MDCT计算的心肌灌注值与其它方法计算所得的值具有一致性。因此常规CTA检查中，对比剂团注法计算心肌灌注是有可能的。
因此，随着MDCT扫描床的改进，增加快速穿梭往返式扫描，心肌灌注扫描覆盖范围可以达到25cm以上，灌注曲线的时间分辨率可以小于3秒钟，MDCT探测器数目的进一步增多而覆盖大部或整个心肌，如128排及320排探测器，分别达到8cm及16cm心脏覆盖宽度，16cm基本可以满足对全部心肌的覆盖，灌注曲线的时间分辨率可以小于1秒钟，随低辐射剂量心脏扫描技术的完善，冠状动脉CTA结合心肌灌注评价很快将在临床上推广应用。
四、冠状动脉造影心肌灌注的研究
归纳这方面的研究工作主要表现在两个方面，一是根据冠状动脉造影表现，评估冠状动脉的血流量，二是评价冠状动脉造影后心肌充盈的状况。早期的研究主要集中在后者，冠状动脉造影或冠状动脉DSA成功后， 进行心肌血流灌注研究，已经受到很多学者的关注，并做了许多工作。大多数研究是提取参数图像，进行视频密度学处理，如测量冠状动脉末梢区域的密度、时间，最大峰值等，并对心肌血流灌注做出定量分析。有依靠数字化图像的优势，应用窗技术而实现心肌血流灌注的研究，也有依据假彩色编码完成冠状动脉DSA后的心肌成像。如Vogel等，用红黄白绿蓝5种颜色，分别代表冠状动脉内注人造影剂后的5个不同的舒张期心肌血流灌注的情况，能够观察和判别各个区域心肌充盈的时间和顺序，其他还有测定冠状静脉或心脏大静脉充盈时间等方法。
1、基于DSA视频密度变化的心肌灌注研究
采用微灌注分析软件分析冠脉造影图像的视频密度一时间曲线，探讨以该曲线视频密度峰值与谷值的差值—视频密度阶差(the value of video density scale，VDS) 作为定量评定心肌微灌注的一个临床指标。根据一组计算98例冠脉造影者的CTFC和视频密度阶差结果比较[30]，98例冠状动脉造影者视频密度阶差为25.5±4.8，CTFC为21.1±4.5，两者存在相关性，.同CTFC相比视频密度阶差能够更直接、更敏感的反映局部心肌的微灌注的情况，且重复性高。因此认为视频密度差可作为临床评价心肌微灌注的有价值的指标之一。
2、TIMI血流计帧法测定冠状动脉血液流速在急性心肌梗死再灌注治疗中的应用
TIMI血流分级一直是冠状动脉造影后评价AMI时梗塞相关动脉（IRA）灌注情况的“金标准”，但GUOSTO-1研究[31]指出了该分级的主要缺点，主观性强，重复性差，易受检测者临床经验的限制，同时TIMI血流分级是在假定非IRA血流正常的前提下进行的，但是实际上AMI者的非IRA血流速度明显减低。因此有必要探讨更为准确的定量评价冠状动脉血流灌注的方法。改良后的TIMI血流计帧法（TIMI frame count，CTFC) 是一种简单的定量测定冠状动脉血流的方法，通过测定造影剂开始充盈冠状动脉至冠状动脉远端某一解剖标志显影之间的帧数来评价冠状动脉血流，结合冠状动脉长度能定量测定血液流速。
已有研究证明TIMI计帧法的临床作用[32]，观察90例直接PTCA和溶栓失败后挽救性PTCA治疗的AMI患者CTFC帧数、血流速度和心功能、近期临床预后的关系后发现：LVEF和IRA血流速度正相关(r＝0．74，P＝0．00)，住院期间有心脏不良事件组和无不良事件组间血流速度有统计学差异(167．20±36、75vsl05．78±30．85，P＜0．05)，CT-FC＞30帧和＜30帧组间射血分数、住院期间心脏不良事件发生率有显著性差异(P＜0．05)，Logistic多元回归分析发现血流速度是心脏不良事件的独立相关因素(OR＝2．41，95%CI＝1．95—2．83，P＝0．00)。
参考文献
1. Atkinson DJ, Burstein D, Edelman RR. First-pass cardiac perfusion: evaluation with ultrafast MR imaging. Radiology, 1990;174:757-762.
2. Wu KC, Kim RJ, Bluemke DA, et al. Quantification and time course of microvascular obstruction by contrast-enhanced echocardiography and magnetic resonance imaging following acute myocardial infarction and reperfusion. J Am Coll Cardiol. 1998;32(6):1756-1764.
3. Rogers WJ, Jr., Kramer CM, Geskin G,et al. Early contrast-enhanced MRI predicts late functional recovery after reperfused myocardial infarction. Circulation. 1999;99(6):744-750.
4. Gerber BL, Rochitte CE, Bluemke DA, et al.Relation between Gd-DTPA contrast enhancement and regional inotropic response in the periphery and center of myocardial infarction. Circulation. 2001;104(9):998-1004.
5. Taylor AJ, Al-Saadi N, Abdel-Aty H, et al.Detection of acutely impaired microvascular reperfusion after infarct angioplasty with magnetic resonance imaging. Circulation. 2004;109(17):2080-2085.
6. Tarantini G, Cacciavillani L, Corbetti F, et al. Duration of ischemia is a major determinant of transmurality and severe microvascular obstruction after primary angioplasty: a study performed with contrast-enhanced magnetic resonance. J Am Coll Cardiol.2005;46(7):1229-1235.
7. Hombach V, Grebe O, Merkle N, et al.Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as assessed by magnetic resonance imaging. Eur Heart J. 2005;26(6):549-557.
8. Ingkanisorn WP, Kwong RY, Bohme NS, et al. Prognosis of negative adenosine stress magnetic resonance in patients presenting to an emergency department with chest pain. J Am Coll Cardiol. 2006;47(7):1427- 1432.
9. Giang TH, Nanz D, Coulden R,et al. Detection of coronary artery disease by magnetic resonance myocardial perfusion imaging with various contrast medium doses: first European multi-centre experience. Eur Heart J. 2004;25(18):1657-1665.
10: Fritz-Hansen T, Hove JD, Kofoed KF, et al .Quantification of MRI measured myocardial perfusion reserve in healthy humans: a comparison with positron emission tomography.J Magn Reson Imaging.2008,27(4):818-824.
11. Weinmann H, Brasch R, Press W, et al.Characteristics of gadolinium-DTPA complex: a potential NMR contrast agent. AJR. 1984;142(619-624).
12. Arai AE. Magnetic resonance first-pass myocardial perfusion imaging. Top Magn Reson Imaging. 2000;11(6):383-398.
13. Edelman R, Hesselink J, Zlatkin M,et al.Clinical Magnetic Resonance Imaging. Vol 1: Saunders (W.B.) Co Ltd; 2006.
14. Schreiber WG, Schmitt M, Kalden P,et al. Dynamic contrastenhanced myocardial perfusion imaging using saturation-prepared TrueFISP. J Magn Reson Imaging. 2002;16(6):641-652.
15. Klem I, Heitner JF, Shah DJ, et al.Improved detection of coronary artery disease by stress perfusion cardiovascular magnetic resonance with the use of delayed enhancement infarction imaging. J Am Coll Cardiol. 2006;47(8):1630-1638.
16. Araoz PA, Glockner JF, McGee KP,et al. 3 Tesla MR imaging provides improved contrast in first-pass myocardial perfusion imaging over a range of gadolinium doses. J Cardiovasc Magn Reson. 2005;7(3):559-564.
17. Gebker R, Jahnke C, Paetsch I,et al.Diagnostic performance of myocardial perfusion MR at 3 T in patients with coronary artery disease.Radiology,2008;247(1):57-63.
18. Bernstein MA, Huston J, 3rd, Ward HA. Imaging artifacts at 3.0T. J Magn Reson Imaging. 2006;24(4):735-746.
19. Noeske R, Seifert F, Rhein KH,et al. Human cardiac imaging at 3 T using phased array coils. Magn Reson Med. 2000;44(6):978-982.
20. Sellemdin, P Soma. The positive predictive value of myocardial perfusion imaging in screening patients for suspected coronary artery disease. Cardiovasc J South Afr ,2007; 18(1):36-38.
21. Baur L.H.B. What is the best myocardial perfusion protocol in diabetic patients？J Cardiovasc Imaging ,2008, 24:183–184
22.Omur O,Ozcan Z, Argon M, et al. A comparative evaluation of Tl-201 and Tc-99 m sestamibi myocardial perfusion spect imaging in diabetic patients. Int J Cardiac Imaging. 2008,24(2):173-181.
23. Cramer MJ, Verzijlbergen JF, Van der Wall EE, et al. Head-to-head comparison between technetium-99 m-sestamibi and thallium-201 tomographic imaging for the detection of coronary artery disease using combined dipyridamole-exercise stress. Coron Artery Dis,1994, 5:787–792.
24. Di Carli MF，Dorbala S，Meserve J, et al. Clinical Myocardial Perfusion PET/CT. J Nucl Med 2007; 48:783–793.
25. Sampson UK, Limaye A, Dorbala S, et al. Diagnostic accuracy of rubidium-82 myocardial perfusion imaging with hybrid positron emission tomography/computed tomography (PET-CT) in the detection of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1052–1058.
26. Go RT, Marwick TH, MacIntyre WJ, et al. A prospective comparison of rubidium-82 PET and thallium-201 SPECT myocardial perfusion imaging utilizing a single dipyridamole stress in the diagnosis of coronary artery disease [see comments]. J Nucl Med. 1990;31:1899–1905.
27. Stewart RE, Schwaiger M, Molina E, et al. Comparison of rubidium-82 positron emission tomography and thallium-201 SPECT imaging for detection of coronary artery disease. Am J Cardiol. 1991;67:1303–1310.
28. George RT, Jerosch-Herold M, Silva C, et al. Quantification of myocardial perfusion using dynamic 64-detector computed tomography. Invest Radiol.2007,42(12):815-822
29. Groves AM, Goh V, Rajasekharan S, et al. CT coronary angiography: Quantitative assessment of myocardial perfusion using test bolus data-initial experience. Eur Radiol,2008,May 9 [Epub ahead of print]
30. 杨霞，刘宏斌，杜洛山，等．视频密度阶差评价心肌微灌注的初步研究．中国康复理论与实践，2007，13(3)：279—28O
31. Gibson CM，Ryan KA，Murphy SA，eta1．Impaired coronaryblood flow in nonculprit arteries in the setting of acute myo—cardial infarction．J Am Coil Cardiol，1999，34：974—82．
32. 韩纬，李志坚，盖鲁粤．记帧法在急性心肌梗死再灌注治疗中的应用．中国循环杂志，2003，189(1)：10—12．
上一篇：手术与化学治疗对卵巢生理功能的影响
下一篇：自身抗体阳性的年轻糖尿病beta细胞的保存情况
论坛新帖
频道总排行
医学推广
频道本月排行
热门购物
评论排行
- 2011年临床执业医师考试实践技能真...(13)
- 腋臭手术视频(11)
- 2008年考研英语真题及参考答案(5)
- 节食挑食最伤女人的免疫系统(5)
- 核辐射的定义和单位(5)
- CKD患者Tm与IMT相关(5)
- 齐鲁医院普外科开展“喉返神经监护...(5)
- windows7激活工具WIN7 Activation v1.7(5)
- 正常微循环(5)
- 美大学性教育课来真的 男女上阵亲...(4)
