糖尿病患者血脂异常的治疗策略
2009-06-17 20:54:04 来源：心血管网 作者： 评论：0 点击：
关键字：2009血脂特刊 叶平 糖尿病 血脂
随着社会经济的发展，糖尿病已成为全球性的流行病，发病率显著增长。中国糖尿病的发病率近10年增长了10倍，居全球第二位。糖尿病及其并发症给社会带来巨大的负担。
长期以来对糖尿病的干预主要针对降低血糖，但英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）结果显示，强化降糖治疗虽可减少微血管病的发生（如视网膜病变），但并不能显著降低大血管病变的危险性。分析其原因可能与忽视了对糖尿病患者血脂异常和高血压的治疗有关。
血脂异常是糖尿病并发大血管病变的主要危险因素之一。UKPDS的研究结果显示，糖尿病患者发生致死性和非致死性心肌梗死的危险因素中，第一、二位分别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，其次为舒张压增高和吸烟。因此，治疗糖尿病患者的血脂异常在冠心病的防治中具有重要意义。
1 糖尿病患者血脂异常的特点和发病机制
2型糖尿病患者的高血糖与血脂代谢异常有共同的代谢基础—胰岛素抵抗（IR）。IR是代谢综合征（MS）主要发病的机理和组成成分之一，因此亦称IR综合征。MS是一组集肥胖、高血糖（包括糖调节受损和2型糖尿病）、血脂异常和高血压等多种代谢危险因子于一身的症群。MS中血脂异常的典型表现为高甘油三酯（TG）和低HDL-C血症。尽管血清LDL-C可正常或轻度升高，但在高TG血症情况下，LDL中小而密LDL（sLDL）和氧化型的LDL比例增加，加之载脂蛋白B(apoB)水平升高和HDL-C水平降低，特别是HDL2-C减少，影响胆固醇从外周组织向肝脏运送（逆向运转），促进胆固醇在血管内皮细胞沉积，激发一系列的动脉粥样硬化病理生理改变。
糖尿病伴血脂异常的发病机理主要在于IR，腹型（内脏型）肥胖是IR的标志，由于内脏脂肪细胞比皮下脂肪细胞的代谢活跃，腹型肥胖者产生更多的游离脂肪酸（FFA），FFA释放到血循中形成高FFA血症，导致许多非脂肪组织（肝脏、肌肉等）脂肪沉积，使这些组织对胰岛素的敏感性降低，亦为肝脏大量合成及释放极低密度脂蛋白（VLDL）提供底物。由此在脂质代谢上引起两项典型的变化：①apoB产生增加，导致富含甘油三酯的VLDL合成及分泌增加。来自于VLDL的甘油三酯与LDL和HDL中的胆固醇酯在胆固醇酯转运蛋白的作用下相互交换，增加LDL和HDL中的甘油三酯含量。②肝素诱发的肝脂酶活性增强，有利于脂解LDL及HDL中的甘油三酯和磷脂，最终使LDL颗粒变小，密度增加，以及HDL2-C减少。
2 降脂治疗对糖尿病患者冠心病防治的意义
近年来国际上有关他汀类治疗的里程碑式的大规模的临床试验，如WOSCOPS、CARE、LIPID研究结果显示，降低糖尿病患者的血清LDL-C水平，伴随的冠心病事件发生率显著降低。对上述研究的荟萃分析(Prospective Pravastatin Pooling Project, PPPP) 中累计糖尿病患者 1 444 例，显示他汀类药物治疗可减少冠心病事件，并且糖尿病患者接受他汀类治疗的受益较非糖尿病患者更明显。2002年发布的心脏保护研究（HPS）是一项多中心的对心血管病高危人群降脂治疗的大规模临床试验，其中入选近 6 000 例糖尿病患者，辛伐他汀治疗使心血管事件的危险性下降22%，认为糖尿病患者积极干预血脂异常可延缓或预防心血管病的发生，首要目标是降低LDL-C。2004年发表的阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）是针对2型糖尿病患者的心血管病一级预防研究，共入选 2 838 例2型糖尿病伴多种心血管危险因素患者，阿托伐他汀10 mg治疗使主要终点事件减少37%，所有心血管事件减少32%，所有原因死亡减少27%，脑卒中减少48%，说明他汀类治疗有利于糖尿病患者心血管病的一级预防，目前认为糖尿病患者使用他汀类药物不应仅仅遵循设定的LDL-C水平的阈值，而应主要依据对心血管危险因素的全面评估。血脂康是一种天然复合他汀，中国冠心病二级预防研究（CCSPS）纳入 4 870 例由心肌梗死病史的患者，其中 591 例为糖尿病患者，平均随访4年。结果显示，血脂康治疗组冠状动脉事件较对照组减少45%，冠心病死亡减少31%，急性心肌梗死减少56%，总死亡率减少33%。与其它他汀类的研究结果相似。
在糖尿病患者中采用贝特类是否有利于减少冠心病事件的危险性结果差异。赫尔辛基心脏研究（HHS）中非冠心病的糖尿病患者应用吉非贝齐可以减少冠心病事件及其他心脑血管事件。同样在退伍军人高密度脂蛋白干预研究（VA-HIT）中，随血清甘油三酯水平降低和HDL-C升高，糖尿病患者主要联合终点事件的发生率降低32%，优于对非糖尿病患者的疗效。但是，2005年发表的非诺贝特干预降低糖尿病事件（FIELD）入选受试者为9795例2型糖尿病患者，经过5年的观察，非诺贝特治疗组一级终点冠心病死亡和非致死性心肌梗死的危险减少了11%（p＝0.16）。二级终点中所有心血管事件减少11%(p=0.035)，主要是非致死性心肌梗死减少24%（P=0.01）和冠脉血管重建的需求减少21%（p=0.003）。减少三级终点微血管事件（包括蛋白尿的进展和因视网膜病变需要进行激光治疗）。因此说明，糖尿病患者的冠心病防治仍应首选他汀类治疗。
3 糖尿病伴血脂异常的治疗原则
美国国家胆固醇教育规划（National Cholesterol Education Program, NCEP）于1988年发表的第一个成人治疗计划（ATP I），概括地提出了一整套治疗成人高胆固醇血症的临床措施，经过5年的临床实践对新出现的问题进行了修正和补充，于1993年发布了ATP II，2001年又发布了ATP III, 更为强调理想的血脂水平、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）的作用和纠正多种心血管病危险因素，2004年再次提出修订建议（表1）。
我国根据欧美国家的经验及我国人群一般血脂水平分布，中华心血管病学会于1997年发表了对国人血脂异常的诊断标准和治疗对策，2007年我国血脂异常防治指南公布，根据我国心脑血管病发病的流行病学资料，以及2004年美国国家胆固醇教育计划的修订建议，确定了我国血脂异常治疗的切点及目标值（表2）。
2001年NCEP ATP III提出，糖尿病患者10年内发生冠脉事件的风险很高，将糖尿病列为冠心病的等危症（CHD equivalent），血脂异常的治疗目标值应等同于冠心病患者，属于高危人群（high risk）。由于发生过心梗的糖尿病患者不论在近期还是远期，都具有非常高的死亡率，2004年发表的NCEP ATP III修订建议将糖尿病合并心血管疾病患者定义为极高危（very high risk），建议起用他汀治疗而不论其基线 LDL-C水平，并建议将LDL-C可选择降至< 1.81 mmol/L(70 mg/dL)。我国成人血脂异常防治指南同样将冠心病合并糖尿病患者定义为极高危，LDL-C水平应降至 2.1 mmol/L(80 mg/dL)以下 。
2008年美国糖尿病协会（ADA）和美国心脏协会(ACC)推荐，糖尿病伴已经确诊的CVD及虽无临床CVD，但伴有一个或多个心脏代谢危险因素的患者，为CVD极高危，LDL-C应< 70 mg/dl；无糖尿病或临床CVD，但伴有2个或更多危险因素，有糖尿病但无其他危险因素为CVD高危，LDL-C< 100 mg/dl。在LDL-C达标的同时，也要达到非HDL-C目标值，即高危人群非HDL-C< 130 mg/dL，极高危非HDL-C<100 mg/dL。
糖尿病患者血脂异常的治疗首先应使LDL-C达到的目标值，即LDL-C< 2.6 mmol/L (100 g/dL)；在TG> 2.26 mol/L(200 mg/dL)时，非HDL-C为治疗的次要目标，即非HDL-C <3.4 mmol/L(130 mg/dL)，即LDL-C 2.6 mmol/L（100 mg/dL）+VLDL-C 0.8 mmol/L(30 mg/dL)；HDL-C> 1.04 mmol/L(40 mg/dL)（ATP III推荐）或> 1.16 mmol/L (45 mg/dL)(ADA推荐)。
2008年2004年中华医学会糖尿病学分会也提出了代谢综合征患者血脂异常治疗目标的建议：LDL-C <2.6 mmol/L、TG<1.7 mmol/L、HDL-C>1.04 mmol/L男）或>1.3 mmol/L（50 mg/dL）（女）。
糖尿病伴血脂异常的治疗应在强化血糖控制的同时进行积极的调脂治疗。血糖升高是糖尿病患者血脂异常的关键因素, 严格控制血糖有利于纠正血脂异常, 因此降糖药物对于调节糖尿病患者的血脂都有一定效果。研究发现, 二甲双胍有降血糖以外的降脂作用, 在糖尿病患者中, 二甲双胍可以降低TG、TC、LDL-C、VLDL-C, 升高HDL-C。近几年来，噻唑烷二酮类(TZDs)降糖药的效果已被广泛认可, 并越来越多地用于临床实践中。但除了降糖作用之外, TZDs很可能通过过氧化物酶体增殖体激活受体PPARγ改变脂肪细胞代谢和胰岛素敏感性, 改善胰岛素在外周组织的作用而调节血脂水平, 部分研究证明TZDs能升高HDL-C, 降低TG水平。此外, TZDs可以改变LDL颗粒的密度使小而密的颗粒变为大而疏松的颗粒, 使之不易发生氧化。但是TZDs对血脂的有益效果并不预示其可以替代降脂药物。
调脂治疗包括治疗性生活方式改变(TLC)和药物治疗两大类。TLC包括合理饮食，减少体脂、运动和戒烟。合理饮食首先要限制每日总热卡摄入，要多食全谷类及富含纤维素食品，要求总脂肪酸的摄入量低于每日总热量的30%，以不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸或反式脂肪酸（如氢化植物油），每日总胆固醇摄入量小于300 mg。限制脂肪摄入既可以大大减少血循中外源性TG（乳糜微粒）含量，也可降低肝脏内源性TG（VLDL）的合成，使血清TG水平明显下降，因此是治疗高TG有效的基本措施。运动对血脂调节也有很好效果, 一项对2型糖尿病患者运动效果的研究结果显示, 经过6个月有指导的运动, 患者TG、非酯化脂肪酸和VLDL-C、ApoB 的水平和分泌速度均明显下降。因此, 合理的非药物治疗是糖尿病患者控制血糖、调节血脂的基础。
药物治疗血脂异常是在TLC的基础上以降低LDL-C水平作为治疗的首要目标，首选他汀类药物。但如TG水平>5.64 mmol/L（500 mg/dL）时有发生急性胰腺炎的危险，应严格限制脂肪的摄入和控制血糖水平，首选或在他汀类基础上加用贝特类或烟酸类，尽快将TG水平降至较安全水平。
在糖尿病合并冠心病的极高危患者，首先应当LDL-C水平<2.01 mmol/L(80 mg/dL)；伴发高TG或低HDL-C，应考虑他汀类与贝特类或烟酸合用，以全面纠正血脂异常，减少再发冠脉事件的危险。联合用药时要特别注意药物的不良反应，特别是肝功能异常，以及增加肌病和横纹肌溶解的危险性。
4 治疗糖尿病伴血脂异常联合用药的注意事项
由于糖尿病患者常伴有混合型血脂异常，以及某些极高危患者血脂异常的治疗需要联合用药，以全面纠正糖尿病患者的血脂紊乱，减少心血管病的危险性。联合药物治疗的注意事项如下：
4.1 他汀类与贝特类合用加重对肌病的影响可能来自于2个方面，由于经细胞色素P450代谢的药物相互作用，以及可能由于贝特类抑制他汀类的葡萄糖醛酸化，从而影响其代谢使血药浓度升高，导致药物的不良反应。相比之下，贝特类药物中非诺贝特对他汀类代谢的影响较小，与他汀类合用引起肌病和横纹肌溶解症的危险明显低于吉非贝齐。在23例联合用药引起的横纹肌溶解症中19例是他汀类与吉非贝齐合用，而他汀与非诺贝特合用的2项研究中无肌病的报道。非诺贝特应作为联合用药的首选。
4.2 在临床应用中，为使非HDL-C达标，可先用他汀类，如未能达标可加用贝特或烟酸类。他汀与烟酸合用的安全性优于他汀与贝特合用，但糖尿病患者使用烟酸需要监测血糖，这是由于烟酸会影响糖尿病患者的胰岛素敏感性。他汀类和贝特类或烟酸类需从各自较小剂量（约单独应用时半量）开始，采用早服贝特或烟酸，晚服他汀的方法，避免用于肾功能不全的患者，并且尽量避免与环孢霉素、伊曲康唑类抗霉菌药、红霉素等大环内酯类抗生素、胺碘酮、维拉帕米（异搏定）等药合用。
4.3 初始用药4周需复查血脂和安全性指标，包括肝酶（ALT/AST）和肌酸激酶(CK)，以后仍需注意复查安全性指标。如ALT/AST超过正常上限3倍，应暂停给药。由药物引起的肝功能损害一般出现在用药3个月内，停药后可逐渐消失。血CK升高超过正常上限5倍应停药。联合用药时还应重视血肌酐（Cr）的监测，出现血Cr显著升高应暂停用药，以免因药物在体内浓度升高，增加不良反4.4 教育患者认识肌痛、肌无力等肌病的早期症状，及时就诊，及时复查血CK。治疗期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压、抽搐等，应暂停给药。
参考文献
1. Tumer RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus (UKPDS 23). BMJ, 1998, 316:823-828.
2. Nesto R. CHD: a major burden in type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2001;38(suppl 1):S3-S8.
3. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361:2005-2016.
4. Haffner SM. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care, 2004, 27(suppl 1):S68-71
5. American Diabetes Association. Nutrition principles and recommendations in diabetes (position and statement). Diabetes Care, 2004, 27(suppl 1):S58-62
6. Rubins BH, Collins D, Wittes JT, et al. Relation of genfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events. VA-HIT: A randomised controlled trial. JAMA, 2001, 285:1585-1591
7. NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Pane III). JAMA, 2001, 285:2486-2497
8. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey NM, et al. Implication of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. Circulation, 2004, 110:227-239
9. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364:685-696
10. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet，2005；366:1849-1861.
11. 中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南。中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-420
12. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care, 2008, 31(4):811-822
随着社会经济的发展，糖尿病已成为全球性的流行病，发病率显著增长。中国糖尿病的发病率近10年增长了10倍，居全球第二位。糖尿病及其并发症给社会带来巨大的负担。
长期以来对糖尿病的干预主要针对降低血糖，但英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）结果显示，强化降糖治疗虽可减少微血管病的发生（如视网膜病变），但并不能显著降低大血管病变的危险性。分析其原因可能与忽视了对糖尿病患者血脂异常和高血压的治疗有关。
血脂异常是糖尿病并发大血管病变的主要危险因素之一。UKPDS的研究结果显示，糖尿病患者发生致死性和非致死性心肌梗死的危险因素中，第一、二位分别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，其次为舒张压增高和吸烟。因此，治疗糖尿病患者的血脂异常在冠心病的防治中具有重要意义。
1 糖尿病患者血脂异常的特点和发病机制
2型糖尿病患者的高血糖与血脂代谢异常有共同的代谢基础—胰岛素抵抗（IR）。IR是代谢综合征（MS）主要发病的机理和组成成分之一，因此亦称IR综合征。MS是一组集肥胖、高血糖（包括糖调节受损和2型糖尿病）、血脂异常和高血压等多种代谢危险因子于一身的症群。MS中血脂异常的典型表现为高甘油三酯（TG）和低HDL-C血症。尽管血清LDL-C可正常或轻度升高，但在高TG血症情况下，LDL中小而密LDL（sLDL）和氧化型的LDL比例增加，加之载脂蛋白B(apoB)水平升高和HDL-C水平降低，特别是HDL2-C减少，影响胆固醇从外周组织向肝脏运送（逆向运转），促进胆固醇在血管内皮细胞沉积，激发一系列的动脉粥样硬化病理生理改变。
糖尿病伴血脂异常的发病机理主要在于IR，腹型（内脏型）肥胖是IR的标志，由于内脏脂肪细胞比皮下脂肪细胞的代谢活跃，腹型肥胖者产生更多的游离脂肪酸（FFA），FFA释放到血循中形成高FFA血症，导致许多非脂肪组织（肝脏、肌肉等）脂肪沉积，使这些组织对胰岛素的敏感性降低，亦为肝脏大量合成及释放极低密度脂蛋白（VLDL）提供底物。由此在脂质代谢上引起两项典型的变化：①apoB产生增加，导致富含甘油三酯的VLDL合成及分泌增加。来自于VLDL的甘油三酯与LDL和HDL中的胆固醇酯在胆固醇酯转运蛋白的作用下相互交换，增加LDL和HDL中的甘油三酯含量。②肝素诱发的肝脂酶活性增强，有利于脂解LDL及HDL中的甘油三酯和磷脂，最终使LDL颗粒变小，密度增加，以及HDL2-C减少。
2 降脂治疗对糖尿病患者冠心病防治的意义
近年来国际上有关他汀类治疗的里程碑式的大规模的临床试验，如WOSCOPS、CARE、LIPID研究结果显示，降低糖尿病患者的血清LDL-C水平，伴随的冠心病事件发生率显著降低。对上述研究的荟萃分析(Prospective Pravastatin Pooling Project, PPPP) 中累计糖尿病患者 1 444 例，显示他汀类药物治疗可减少冠心病事件，并且糖尿病患者接受他汀类治疗的受益较非糖尿病患者更明显。2002年发布的心脏保护研究（HPS）是一项多中心的对心血管病高危人群降脂治疗的大规模临床试验，其中入选近 6 000 例糖尿病患者，辛伐他汀治疗使心血管事件的危险性下降22%，认为糖尿病患者积极干预血脂异常可延缓或预防心血管病的发生，首要目标是降低LDL-C。2004年发表的阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）是针对2型糖尿病患者的心血管病一级预防研究，共入选 2 838 例2型糖尿病伴多种心血管危险因素患者，阿托伐他汀10 mg治疗使主要终点事件减少37%，所有心血管事件减少32%，所有原因死亡减少27%，脑卒中减少48%，说明他汀类治疗有利于糖尿病患者心血管病的一级预防，目前认为糖尿病患者使用他汀类药物不应仅仅遵循设定的LDL-C水平的阈值，而应主要依据对心血管危险因素的全面评估。血脂康是一种天然复合他汀，中国冠心病二级预防研究（CCSPS）纳入 4 870 例由心肌梗死病史的患者，其中 591 例为糖尿病患者，平均随访4年。结果显示，血脂康治疗组冠状动脉事件较对照组减少45%，冠心病死亡减少31%，急性心肌梗死减少56%，总死亡率减少33%。与其它他汀类的研究结果相似。
在糖尿病患者中采用贝特类是否有利于减少冠心病事件的危险性结果差异。赫尔辛基心脏研究（HHS）中非冠心病的糖尿病患者应用吉非贝齐可以减少冠心病事件及其他心脑血管事件。同样在退伍军人高密度脂蛋白干预研究（VA-HIT）中，随血清甘油三酯水平降低和HDL-C升高，糖尿病患者主要联合终点事件的发生率降低32%，优于对非糖尿病患者的疗效。但是，2005年发表的非诺贝特干预降低糖尿病事件（FIELD）入选受试者为9795例2型糖尿病患者，经过5年的观察，非诺贝特治疗组一级终点冠心病死亡和非致死性心肌梗死的危险减少了11%（p＝0.16）。二级终点中所有心血管事件减少11%(p=0.035)，主要是非致死性心肌梗死减少24%（P=0.01）和冠脉血管重建的需求减少21%（p=0.003）。减少三级终点微血管事件（包括蛋白尿的进展和因视网膜病变需要进行激光治疗）。因此说明，糖尿病患者的冠心病防治仍应首选他汀类治疗。
3 糖尿病伴血脂异常的治疗原则
美国国家胆固醇教育规划（National Cholesterol Education Program, NCEP）于1988年发表的第一个成人治疗计划（ATP I），概括地提出了一整套治疗成人高胆固醇血症的临床措施，经过5年的临床实践对新出现的问题进行了修正和补充，于1993年发布了ATP II，2001年又发布了ATP III, 更为强调理想的血脂水平、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）的作用和纠正多种心血管病危险因素，2004年再次提出修订建议（表1）。
我国根据欧美国家的经验及我国人群一般血脂水平分布，中华心血管病学会于1997年发表了对国人血脂异常的诊断标准和治疗对策，2007年我国血脂异常防治指南公布，根据我国心脑血管病发病的流行病学资料，以及2004年美国国家胆固醇教育计划的修订建议，确定了我国血脂异常治疗的切点及目标值（表2）。
2001年NCEP ATP III提出，糖尿病患者10年内发生冠脉事件的风险很高，将糖尿病列为冠心病的等危症（CHD equivalent），血脂异常的治疗目标值应等同于冠心病患者，属于高危人群（high risk）。由于发生过心梗的糖尿病患者不论在近期还是远期，都具有非常高的死亡率，2004年发表的NCEP ATP III修订建议将糖尿病合并心血管疾病患者定义为极高危（very high risk），建议起用他汀治疗而不论其基线 LDL-C水平，并建议将LDL-C可选择降至< 1.81 mmol/L(70 mg/dL)。我国成人血脂异常防治指南同样将冠心病合并糖尿病患者定义为极高危，LDL-C水平应降至 2.1 mmol/L(80 mg/dL)以下 。
2008年美国糖尿病协会（ADA）和美国心脏协会(ACC)推荐，糖尿病伴已经确诊的CVD及虽无临床CVD，但伴有一个或多个心脏代谢危险因素的患者，为CVD极高危，LDL-C应< 70 mg/dl；无糖尿病或临床CVD，但伴有2个或更多危险因素，有糖尿病但无其他危险因素为CVD高危，LDL-C< 100 mg/dl。在LDL-C达标的同时，也要达到非HDL-C目标值，即高危人群非HDL-C< 130 mg/dL，极高危非HDL-C<100 mg/dL。
糖尿病患者血脂异常的治疗首先应使LDL-C达到的目标值，即LDL-C< 2.6 mmol/L (100 g/dL)；在TG> 2.26 mol/L(200 mg/dL)时，非HDL-C为治疗的次要目标，即非HDL-C <3.4 mmol/L(130 mg/dL)，即LDL-C 2.6 mmol/L（100 mg/dL）+VLDL-C 0.8 mmol/L(30 mg/dL)；HDL-C> 1.04 mmol/L(40 mg/dL)（ATP III推荐）或> 1.16 mmol/L (45 mg/dL)(ADA推荐)。
2008年2004年中华医学会糖尿病学分会也提出了代谢综合征患者血脂异常治疗目标的建议：LDL-C <2.6 mmol/L、TG<1.7 mmol/L、HDL-C>1.04 mmol/L男）或>1.3 mmol/L（50 mg/dL）（女）。
糖尿病伴血脂异常的治疗应在强化血糖控制的同时进行积极的调脂治疗。血糖升高是糖尿病患者血脂异常的关键因素, 严格控制血糖有利于纠正血脂异常, 因此降糖药物对于调节糖尿病患者的血脂都有一定效果。研究发现, 二甲双胍有降血糖以外的降脂作用, 在糖尿病患者中, 二甲双胍可以降低TG、TC、LDL-C、VLDL-C, 升高HDL-C。近几年来，噻唑烷二酮类(TZDs)降糖药的效果已被广泛认可, 并越来越多地用于临床实践中。但除了降糖作用之外, TZDs很可能通过过氧化物酶体增殖体激活受体PPARγ改变脂肪细胞代谢和胰岛素敏感性, 改善胰岛素在外周组织的作用而调节血脂水平, 部分研究证明TZDs能升高HDL-C, 降低TG水平。此外, TZDs可以改变LDL颗粒的密度使小而密的颗粒变为大而疏松的颗粒, 使之不易发生氧化。但是TZDs对血脂的有益效果并不预示其可以替代降脂药物。
调脂治疗包括治疗性生活方式改变(TLC)和药物治疗两大类。TLC包括合理饮食，减少体脂、运动和戒烟。合理饮食首先要限制每日总热卡摄入，要多食全谷类及富含纤维素食品，要求总脂肪酸的摄入量低于每日总热量的30%，以不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸或反式脂肪酸（如氢化植物油），每日总胆固醇摄入量小于300 mg。限制脂肪摄入既可以大大减少血循中外源性TG（乳糜微粒）含量，也可降低肝脏内源性TG（VLDL）的合成，使血清TG水平明显下降，因此是治疗高TG有效的基本措施。运动对血脂调节也有很好效果, 一项对2型糖尿病患者运动效果的研究结果显示, 经过6个月有指导的运动, 患者TG、非酯化脂肪酸和VLDL-C、ApoB 的水平和分泌速度均明显下降。因此, 合理的非药物治疗是糖尿病患者控制血糖、调节血脂的基础。
药物治疗血脂异常是在TLC的基础上以降低LDL-C水平作为治疗的首要目标，首选他汀类药物。但如TG水平>5.64 mmol/L（500 mg/dL）时有发生急性胰腺炎的危险，应严格限制脂肪的摄入和控制血糖水平，首选或在他汀类基础上加用贝特类或烟酸类，尽快将TG水平降至较安全水平。
在糖尿病合并冠心病的极高危患者，首先应当LDL-C水平<2.01 mmol/L(80 mg/dL)；伴发高TG或低HDL-C，应考虑他汀类与贝特类或烟酸合用，以全面纠正血脂异常，减少再发冠脉事件的危险。联合用药时要特别注意药物的不良反应，特别是肝功能异常，以及增加肌病和横纹肌溶解的危险性。
4 治疗糖尿病伴血脂异常联合用药的注意事项
由于糖尿病患者常伴有混合型血脂异常，以及某些极高危患者血脂异常的治疗需要联合用药，以全面纠正糖尿病患者的血脂紊乱，减少心血管病的危险性。联合药物治疗的注意事项如下：
4.1 他汀类与贝特类合用加重对肌病的影响可能来自于2个方面，由于经细胞色素P450代谢的药物相互作用，以及可能由于贝特类抑制他汀类的葡萄糖醛酸化，从而影响其代谢使血药浓度升高，导致药物的不良反应。相比之下，贝特类药物中非诺贝特对他汀类代谢的影响较小，与他汀类合用引起肌病和横纹肌溶解症的危险明显低于吉非贝齐。在23例联合用药引起的横纹肌溶解症中19例是他汀类与吉非贝齐合用，而他汀与非诺贝特合用的2项研究中无肌病的报道。非诺贝特应作为联合用药的首选。
4.2 在临床应用中，为使非HDL-C达标，可先用他汀类，如未能达标可加用贝特或烟酸类。他汀与烟酸合用的安全性优于他汀与贝特合用，但糖尿病患者使用烟酸需要监测血糖，这是由于烟酸会影响糖尿病患者的胰岛素敏感性。他汀类和贝特类或烟酸类需从各自较小剂量（约单独应用时半量）开始，采用早服贝特或烟酸，晚服他汀的方法，避免用于肾功能不全的患者，并且尽量避免与环孢霉素、伊曲康唑类抗霉菌药、红霉素等大环内酯类抗生素、胺碘酮、维拉帕米（异搏定）等药合用。
4.3 初始用药4周需复查血脂和安全性指标，包括肝酶（ALT/AST）和肌酸激酶(CK)，以后仍需注意复查安全性指标。如ALT/AST超过正常上限3倍，应暂停给药。由药物引起的肝功能损害一般出现在用药3个月内，停药后可逐渐消失。血CK升高超过正常上限5倍应停药。联合用药时还应重视血肌酐（Cr）的监测，出现血Cr显著升高应暂停用药，以免因药物在体内浓度升高，增加不良反4.4 教育患者认识肌痛、肌无力等肌病的早期症状，及时就诊，及时复查血CK。治疗期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压、抽搐等，应暂停给药。
参考文献
1. Tumer RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus (UKPDS 23). BMJ, 1998, 316:823-828.
2. Nesto R. CHD: a major burden in type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2001;38(suppl 1):S3-S8.
3. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361:2005-2016.
4. Haffner SM. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care, 2004, 27(suppl 1):S68-71
5. American Diabetes Association. Nutrition principles and recommendations in diabetes (position and statement). Diabetes Care, 2004, 27(suppl 1):S58-62
6. Rubins BH, Collins D, Wittes JT, et al. Relation of genfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events. VA-HIT: A randomised controlled trial. JAMA, 2001, 285:1585-1591
7. NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Pane III). JAMA, 2001, 285:2486-2497
8. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey NM, et al. Implication of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. Circulation, 2004, 110:227-239
9. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364:685-696
10. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet，2005；366:1849-1861.
11. 中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南。中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-420
12. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care, 2008, 31(4):811-822
上一篇：50岁以上高血压患者是否都应该使用阿司匹林？
下一篇：急性心肌梗死溶栓治疗后进行常规早期血管成型术
论坛新帖
频道总排行
医学推广
频道本月排行
热门购物
评论排行
- 2011年临床执业医师考试实践技能真...(13)
- 腋臭手术视频(11)
- 2008年考研英语真题及参考答案(5)
- 节食挑食最伤女人的免疫系统(5)
- 核辐射的定义和单位(5)
- CKD患者Tm与IMT相关(5)
- 齐鲁医院普外科开展“喉返神经监护...(5)
- windows7激活工具WIN7 Activation v1.7(5)
- 正常微循环(5)
- 美大学性教育课来真的 男女上阵亲...(4)
