第三十九章 抗菌药物概论
2011-06-23 21:41:32   来源：   作者：  评论：0 点击：

【目的要求】
1. 掌握抗菌药的基本概念、抗菌药物作用原理及细菌耐药性产生机制；
2. 熟悉抗菌药合理使用原则；
3. 了解药物、机体与病原体三者间的相互关系。
【时 数】2学时
【讲授内容】
1. 基本概念：抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、抗生素后效应。
2. 抗菌药物作用机理：（1）抑制细胞壁的合成；（2）增加胞质膜的通透性；（3）抑制核酸的合成；（4）抑制蛋白质的合成。
3. 耐药性的概念、意义及产生机制。
4. 抗菌药物的合理应用。
5. 药物分类。
【讲授重点】
1. 基本概念；
2. 抗菌药物作用机理；
3. 细菌耐药性产生机制；
4. 抗菌药合理使用原则。
【讲授难点】
1. 细菌细胞壁粘肽的合成过程及药物的作用靶点；
2. 细菌蛋白质的合成过程及药物的作用靶点；
3. 细菌耐药性的产生及其机制。
【教材】
全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版

第三十九章 抗菌药物概论
（Introduction to antibacterial drugs）

一、基本概念
1. 抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用
于防治细菌性感染疾病的一类药物；属于化疗药的范畴。
2. 化学治疗（chemotherapy）：是指细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗过程，简称化疗。
3. 化学治疗药物（chemotherapeutic drugs）：是指用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。包括抗（细）菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。
4. 抗菌谱（antibacterial spectrum）：是指药物的抗菌范围，可分为：
① 窄谱（narrow spectrum）：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。如青霉素、红霉素、氨基苷类等。
② 广谱（broad spectrum）：对多数革兰阳性、革兰阴性细菌有抗菌作用，还对某些衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等。
5. 抗菌活性（antibacterial activity）：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
① 抑菌药（bacteriostatic drugs）：能抑制细菌生长繁殖的药物。如：大环内酯类等。
评价指标：最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。
② 杀菌药（bacteriocidal drugs）：能杀灭细菌的药物。如：b-内酰胺类抗生素等。
评价指标：最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）表示。指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。
6. 化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：
概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即CI = LD50/ED50。
意义：是评价化疗药安全性的指标。化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。
注意：①化疗指数越大并非绝对安全。
②与治疗指数区别。
7. 抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。PAE的确切机制尚不清楚。

二、抗菌药物的研究内容
抗菌药物是研究药物与病原菌微生物及机体三者之间的相互关系

图39-1 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系

病原菌是致病的关键因素，但不能决定疾病发展的全过程，因为机体的防御机能、免疫状态等对疾病的发生、发展及转归亦具有重要作用。抗菌药物的作用是帮助机体阻止疾病的发展，促进机体的康复，以达到最终消灭病原菌、保护机体、恢复健康的目的。

二、抗菌药物作用机制
细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。图39-2显示与药物作用有关的细菌结构。
1. 抑制细胞壁粘肽的合成：细胞壁粘肽合成分为三个阶段（如图39-3）
胞浆内阶段：合成粘肽的前体物质——乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍了Ｎ-乙酰胞壁酸五肽的合成。
胞浆膜阶段：合成粘附单体——直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。
胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等b-内酰胺类作用于该环节

图39-2 细菌结构与抗菌药作用部位示意图

图39-3 细菌细胞壁粘肽的合成过程

2. 增加胞质膜的通透性
多肽类 —— 增加细菌胞浆膜的通透性 如：多粘菌素B、E
多烯类 —— 增加真菌胞浆膜的通透性 如：制霉菌素、二性霉素B
3. 抑制生命物质的合成
① 抑制核酸的合成：
喹诺酮类 ——抑制细菌DNA回旋酶
利福平——抑制依赖DNA的RNA多聚酶
② 抑制叶酸的合成：
磺胺——抑制二氢叶酸合成酶
甲氧苄啶——抑制二氢叶酸还原酶
③ 抑制蛋白质的合成：
药物作用靶点：作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类；作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类；
药物作用环节：氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；
四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位，抑制肽链的延长。氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长，

三、细菌对抗菌药物的耐药性
（一）概念
细菌对抗菌药物的耐药性（resistance），又称抗药性。
1. 固有耐药性（intrinsic resistance）：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。
2. 获得耐药性（acquired resistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体介导。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。
注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。
耐受性：人体对药物的敏感性降低。
（二）耐药性产生的机制
1. 产生灭活酶
水解酶：如b-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的b-内酰胺环打开使药物失效；
合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。
2. 改变药物作用的靶位
① 耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药；
② 增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药；
③ 生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，甲氧西林耐药金葡菌对b-内酰胺类抗生素产生的耐药。
3. 降低细胞膜的通透性
细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；如细菌对b-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。
4. 主动转运泵作用
有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。
5. 细菌改变代谢途径
如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。

四、抗菌药物的合理应用
（一）抗菌药应用的基本原则是：
1. 尽早确定感染性疾病的病原诊断；
2. 正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药；
3. 适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、
免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间；
4. 防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染；避免局部用药；
5. 严格控制预防用药；预防用药的指征为：
① 预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌；
② 传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑；
③ 预防新生儿眼炎，如红霉素或四环素局部应用；
④ 预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药；
⑤ 其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。
6. 合理地联合用药。
（二）抗菌药物的联合应用
1. 联合用药的目的：
① 增强疗效
② 减少不良反应
③ 延缓或减少耐药性的产生
④ 扩大抗菌谱
2. 联合用药的指征
① 病因未明的严重感染，如：急性重症感染
② 单一药物难以控制的严重感染，如：细菌性心内膜炎
③ 单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔
④ 长期用药易产生耐药性，如抗结核药
⑤ 联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用
⑥ 药物不易渗入的部位感染，如：青霉素 + SD治疗流脑
3. 联合用药的效果
① 协同作用（增强）：1 + 2 > 3
② 相加作用：1 + 2 = 3
③ 无关作用：1 + 2 = 2
④ 拮抗作用：1 + 2 < 2
4. 合理联合用药
抗菌药的分类：
I 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类
II 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类
III 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类
IV 慢效抑菌药：磺胺类
如何正确的联合用药：
I + II 协同
I + III 拮抗
I + IV 无关或相加
II + III 相加或协同
II + IV 无关或相加
III + IV 相加
五、抗菌药物分类
根据药物的化学结构与生物活性，抗菌药物通常分为下述七类：
（一）b-内酰胺类抗生素
（二）氨基苷类抗生素
（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
（四）四环素类及氯霉素类抗生素
（五）人工合成抗菌药
（六）抗结核病及抗麻风病药
（七）抗真菌药与抗病毒药

【思考题】
1. 比较下列概念：
① 抗菌药与化疗药；② 抗菌谱与抗菌活性；③ 最小抑菌浓度与最小杀菌浓度；④ 化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性；⑤ 抗生素后效应。
2. 阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。
3. 如何正确地联合应用抗菌药？

【参考文献】
1. Bassetti M, Melica G, Cenderello G, Rosso R, Di Biagio A, Bassetti D. Gram-positive bacterial resistance. A challenge for the next millennium. Panminerva Med. 2002; 44: 179-184.
2. Coates A, Hu Y, Bax R, Page C. The future challenges facing the development of new antimicrobial drugs. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1: 895-910.
3. Labro MT. Antibiotics as anti-inflammatory agents. Curr Opin Investig Drugs. 2002; 3: 61-68.
4. Stewart PS, Costerton JW. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms. Lancet. 2001; 358: 135-138.