第四十四章 人工合成抗菌药
2011-06-20 20:06:46   来源：   作者：  评论：0 点击：

【目的要求】
1.掌握喹诺酮类和磺胺类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用
2.掌握磺胺类药SD和SMZ合用TMP增效机理
3.了解硝基呋喃类和硝基咪唑类的临床应用

【讲授重点】
1.喹诺酮类作用机制，三、四代药物主要抗菌特点和临床应用
2.磺胺与TMP合用增效机制

【讲授难点】
喹诺酮类之间抗菌谱的差异（对伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、MRSA等敏感性等）

【教材】
周宏灏主编，药理学，科学出版社，北京，2003年

【教案正文】
人工合成抗菌药是含有“4-喹诺酮母核”基本结构的化学合成抗菌药物，包括喹诺酮类药物、磺胺类药物、其他合成抗菌药物等

一、喹诺酮类药物
第一代 萘啶酸（1962，已弃用）
第二代 吡哌酸（1974）
第三代 均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。
诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星
(一)喹诺酮类药物共同特点
1.抗菌作用
(1)抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙司帕等）
(2)作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性
(3)PAE较长
2.给药途径广（口服、注射均可）
3.生物利用度较高，通透性较好
4.不良反应较小
(二)抗菌作用
1.抑菌谱广
G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓(环丙、氧氟)
G+菌：金葡、链球——敏感
分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感
2.抗菌机制
(1)细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）

喹诺酮类靶点

A亚单位——DNA链断裂与重接
DNA回旋酶
B亚单位——能量转换，ATP水解

喹诺酮类作用靶点为A亚单位

(2)诱导细菌DNA紧急修复系统
（SOS） 错误复制 (次)
(3)改变细胞壁成分 自溶酶
3.耐药性：同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势
耐药机理：
(1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力
(2)细胞膜通透性降低
（通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓度降低
(3)主动排出机制
(三)药动学
1.吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率>80%
2.分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度
3.代谢与排泄：差异较大（见下表）

表 10种新喹诺酮类药代动力学参数

(四)临床应用
适用于敏感菌感染
1.泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等——显效
2.肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒
3.呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染
4.TB 氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药）
5.绿脓 氧氟、左氧氟、环丙
6.其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）
(五)不良反应
1.胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）。
2.中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（<0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。
3.过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。
4.其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用。
(六)药物相互作用
1.H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。
2.与非甾体抗炎药合用可致CNS兴奋、惊厥的发生率增高。
3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用。

常用药物介绍
诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）
第一个含“F”喹诺酮类，F为35%～45%，血浓度较低，主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般。
环丙沙星（Ciprofloxacin）
是第三代体外抗菌活性最强的药物，F为60～80%，仅比诺氟沙星高，比其他喹诺酮低。
抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。
应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药。

氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）
F比诺氟沙星高1倍
分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。
抗菌作用：对一般菌比诺氟沙星强。
应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。

左氧氟沙星（Levofloxacin）
1.为氧氟沙星的左旋异构体。
2.抗菌谱同氧氟沙星，作用强，抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）的2倍。
3.不良反应较少。

洛美沙星（Lomefloxacin）
特点：1.生物利用度高（90～100%）
2.抗菌活性同氧氟沙星
3.t1/2长，存在PAE，1次/d
4.光敏反应发生率较高

氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）
特点：1.抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支原体、衣原体作用强
2.体内抗菌活性强，强于氧氟沙星、环丙沙星
3.生物利用度高（近100%）
4.t1/2长，1次/d
应用：与氧氟沙星相似，对厌氧菌，支原体、衣原体感染有效，但对结核杆菌无效。

司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）
特点：1.抗菌活性及抗菌谱
(1)对G+菌作用强（葡萄球、链球强于环丙沙星），高浓度抑制MRSA
(2)对支原体、衣原体强；分支杆菌有效
2.t1/2长（17.6 h），1次/d
3.应用
(1)敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌
(2)支原体、衣原体感染
(3)第二线抗TB药
4.不良反应 光敏性皮炎，在该类药物中发生率高

第四代喹诺酮类
莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）
特点：1.对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙沙星
2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星
3.对MRSA有效

二、磺胺类药物（Sulfonamides）
该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。
优点：1.抗菌谱较广
2.某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒（SMZ+TMP）
3.使用方便（口服制剂），稳定性强
缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应
2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性
(一)磺胺药的分类
1.用于全身感染的磺胺（易吸收）
短效（t1/2< 10 h）：
磺胺异噁唑(SIZ) 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d
中效（10-24 h）：
磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d
长效（ t1/2>24 h ）：
磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d
2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）
柳氮磺吡啶（SASP）
3.外用磺胺
磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）
(二)抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）
1.敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）
2.次敏感：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、 SD-Ag）；沙眼衣原体；疟原虫（SDM）
3.无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体
选择性：
SD——脑膜炎球菌 SDM——疟原虫(麻风、结核)
SMZ——伤寒 SML、SD-Ag——同铜绿假单胞菌
(三)抗菌作用原理
抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成
磺胺的化学结构与细菌合成二氢叶酸的前体物对氨苯甲酸（PABA）相
似，二者竞争二氢叶酸合成酶，使细菌合成二氢叶酸受阻，抑制DNA、蛋白质的合成，为抑菌药。

细菌对磺胺存在交叉耐药性
耐药机理：(1)酶提高识别力——与磺胺亲和力下降
(2)细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等
(四)临床应用
1.流脑 首选SD，PNCG，次选氯霉素、第二、三代头孢菌素
2.呼吸道感染 选用中、短效，如SD，SMZ+TMP
3.尿路感染 SIZ，SMZ+TMP
溃疡性结肠炎——SASP
4.肠道感染 肠炎、菌痢——SMZ+TMP
伤寒——SMZ+TMP
5.外用 (1)创面感染（化脓、铜绿）、烧伤等选用SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）。
(2)眼部感染 SA
6.疟疾预防 SDM（为防疟片2号的组分：SDM+乙胺嘧啶）
(五)不良反应 较多见
1.肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见
(1)多饮水：大于1.5l/d，增加尿量、降低药浓
(2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿
(3)老年、肾功能不全慎用
2.过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史
3.造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血
4.消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻
5.神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用
三、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968)
特点:
1.抗菌谱：与磺胺相似，较广
2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，因其半衰期与SD和SMZ相近，故常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂
3.应用：本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病
4.不良反应：
(1)大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少，巨幼红
细胞贫血
(2)动物实验可致畸、孕妇禁用

四、硝基呋喃类
本类药物作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大。
呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染。
呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病。
呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）

五、硝基咪唑类——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等
应用：1.厌氧菌感染（需氧菌无效）
2.滴虫病
3.阿米巴病
4.贾第鞭毛虫病
本类药物见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章节将详述

【思考题】
1.磺胺药与甲氧苄叮合用为什么能协同增效
2.试述SD、SMZ及SASP的主要用途
3.简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制与临床用途

【参考文献】
1.Hooper DC.2000.Mechanism of action and resistance of older and newer fluroquinolones.Clin Infec Dis,31:S24-S28
2.Food and Drug Administration,HHs.2003.Labeling requirements for systemic antibacterial drug products intended for human use:final rule.Fed Regist,68:6062-6081
3.Norrby SR.1991.Side-effects of quinolones:comparisons between quinolones and other antibiotics.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,10:378-383