第四十八章 抗恶性肿瘤药物（Antineoplastic Drugs）
2011-06-20 19:58:40   来源：   作者：  评论：0 点击：

【目的要求】
了解肿瘤细胞增殖周期动力学及其提高药物疗效的意义，了解各类抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制，肿瘤细胞的耐药机制。掌握各类抗癌药的主要适应证及不良反应。
【时数】
2学时
【讲授重点】
1．各类抗癌药的作用机制、适应证及不良反应：（1）影响核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲；（2）影响DNA结构与功能的药物：氮芥、环磷酰胺、噻替派、白消安、博莱霉素、丝裂霉素、顺铂；（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、阿霉素、多柔比星、柔红霉素；（4）抑制蛋白质合成与功能的药物：长春碱类、三尖杉酯碱、紫杉醇类、L-门冬酰胺酶；（5）影响激素平衡的药物：雌激素、雄激素、肾上腺皮质激素、他莫昔芬。
2． 抗恶性肿瘤药的联合应用原则和毒性反应。
【讲授难点】
1.抗恶性肿瘤药物的作用机制；
2．抗恶性肿瘤药物的耐药性机制。
【教材】
药理学. 周宏灏主编. 北京：科学出版社, 第1版, 2003年8月.
【教案正文】
一、概述
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括外科手术、放射治疗和化学治疗（简称化疗）。化疗强调全身性治疗而有别于适合局部性肿瘤治疗的外科手术和放射治疗。
自从1943年Gilman等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗学的序幕以来，抗恶性肿瘤药的基础和临床研究取得长足进步，化疗已从姑息性目的向根治性目标迈进。虽然部分恶性肿瘤有可能通过化疗得到治愈，而大部分常见恶性肿瘤的治疗却未能达到满意的效果。肿瘤化疗主要存在两大障碍：（1）抗恶性肿瘤药物的毒性反应；（2）肿瘤细胞产生耐药性。
新型抗恶性肿瘤药物：生物反应调节剂、肿瘤细胞诱导分化剂、肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂、抗肿瘤侵袭及转移药、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药性逆转剂以及肿瘤基因治疗药物等。
化疗适应证：（1）造血系统恶性肿瘤：白血病；多发性骨髓瘤；晚期恶性淋巴瘤；非洲淋巴瘤（全身扩散）；（2）某些化疗效果较好的实体瘤：皮肤癌绒癌；睾丸癌，小细胞肺癌等。（3）实体瘤手术或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者；（4）实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者。
二、抗恶性肿瘤药的分类
1．根据药物化学结构和来源
（1）烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。
（2）抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。
（3）抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。
（4）抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物类。
（5）激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。
（6）杂类：铂类配合物和酶等。
2．根据抗肿瘤作用的生化机制
（1）干扰核酸生物合成的药物；（2）直接影响DNA结构与功能的药物；（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物；（4）干扰蛋白质合成与功能的药物；（5）影响激素平衡的药物

三、抗恶性肿瘤药的作用机制
1．细胞生物学机制
几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
2． 生化作用机制
（1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。

四、耐药性机制
天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。
多药耐药性（multidrug resistance，MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。

五 常用抗恶性肿瘤药物

六 抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性反应

1．联合应用抗恶性肿瘤药的原则
（1）从细胞增殖动力学考虑：①招募（recruitment）作用：序贯应用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物；②同步化（synchronization）作用：序贯应用细胞周期特异性药物；（2）从药物作用机制考虑：MTX + 6-MP；（3）从药物毒性考虑：减少毒性的重叠，降低药物的毒性；（4）从药物的抗瘤谱考虑
2．抗恶性肿瘤药的毒性反应
（1）近期毒性：
共有的毒性反应：①骨髓抑制：除激素类、博莱霉素和L-门冬酰胺酶外，大多数抗恶性肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制；②消化道反应：恶心和呕吐；③脱发。
特有的毒性反应：①心脏毒性：多柔比星；②呼吸系统毒性：博莱霉素和折消安可引起肺纤维化；③肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类；④肾和膀胱毒性：CTX、顺铂；⑤神经毒性：长春新碱、紫杉醇；⑥过敏反应：L-门冬酰胺酶、博莱霉素、紫杉醇。
（2）远期毒性：①第二原发恶性肿瘤；②不育和致畸。

【思考题】
1． 试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制。
2． 试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。

【参考文献】
1．Mormont MC, Levi F. Cancer chronotherapy: priciples, applications, and perspectives. Cancer. 2003; 97: 155-169.
2．Schwartsmann G, Ratain MJ, Cragg GM, Wong JE, Saijo N, Parkinson DR, Fujiwara Y, Pazdur R, Nemman DJ, Dagher R, DiLeone L. Anticancer drug discovery and development throughout the world. J Clin Oncol. 2002; 20: 47-59.