SH-2结构域的调节作用
2011-11-26 09:42:43   来源：   作者：  评论：0 点击：

　　前已所述，PTKs src家族包括p59lck和p59fyn，这两个分子的氨基端有三个同源的区域。其中一区域对于豆蔻酸的附着是必需的，豆蔻酸可以通过疏水的相互作用和/或同一种胞浆膜蛋白结合的方式使得激酶定位于质膜上，这种胞浆膜结合蛋白实际上是豆蔻酸化多肽特异性受体。第二区域称为src同源区3（src homology 3,SH-3），为一个保守的氨基酸序列，约含50个氨基酸，可见于多种胞浆信号蛋白（signaling protein）以及肌动蛋白结合蛋白中，如肌球蛋白、血影蛋白以及酵母细胞骨架蛋白。目前研究发现SH-3识别的部位是一些富含脯氨酸的区域。但对于SH-3结构域的功能研究还不太清楚，可能与以下几种功能有关：（1）在信号转导过程中调节蛋白与蛋白之间相互作用；（2）调节src相关PTKs与细胞骨架中某些成份相互作用；（3）连接酪氨酸激酶途径与小G蛋白（small G protein）所调控的途径。第三区域称为src同源区2（src homology2,SH-2），能够识别蛋白中磷酸化的酪氨酸残基，是一个保守的蛋白序列，约有100氨基酸残基组成。通过X光衍射晶体分析法发现SH-2的中心为反平行β片层结构，为SH-2同磷酸化酪氨酸残基作用部位，两侧为α螺旋结构。SH-2主要存在于多种胞浆信号蛋白中（见图8-8），如IP2特异的PLC、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase,PI-3K）的调节亚单位（P85），调节ras活性的ras-GTP酶激活蛋白（GTPase activating protein,GAP）以及crk、abl和vav原癌基因产物等。

图8-8 参与T细胞活化并含SH-2、SH-3结构域分子的模式图

　　注：GAP:GTPase activating protein,GTP酶激酶活蛋白

　　 SH-2：src homology region2,src同源区2

　　 SH-3：src homology region 3,src同源区3

　　 PLC：phospholipase C,磷脂酶C
　　（二）SH-2结构域的功能

　　SH-2的主要功能是介导胞浆内多种信号蛋白的相互连接，形成蛋白异聚体复合物，从而调节信号转导途径中的信号传递。信号蛋白的相互连接是通过的一个多肽分子上SH-2结构域与另一分子磷酸化的酪氨酸残基直接相互作用而完成的，并通过酪氨酸残基的磷酸化或去磷酸化而得到调控。胞浆内信号蛋白分子中SH-2作为一种具有识别功能的结构可以同具有PTK活性的细胞因子受体或PTK相关分子相结合（图8-9）。如小鼠血小板衍生的生长因子受体β（PDGF-βR）本身具有酪氨酸激酶活性，当与配体PDGF结合后，受体本身可以发生二聚体化（dimeration），形成二聚体的两条链互相交叉催化导致受体自身酪氨酸磷酸化，某特定位点的磷酸化的酪氨酸可以同胞浆内某些信号蛋白中的SH-2结合，使得具有PTK活性的激酶接近信号蛋白，然后使信号蛋白发生酪氨酸磷酸化，从而启动多种信号转导途径。例如（1）PLC中γ发生酪酸磷酸化后激活PLC，水解PIP2产生DAG和IP3第二信使物质，进一步发挥信号转导作用；（2）GAP的激活可以提高GTP酶活性；（3）PI-3K中的酪氨酸残基磷酸化后即被激活，提高PI-3K产物水平[PtdIns3P、PtdIms(3、4)P2、PtdIns(3、4、5)P3]，进而在信号转导过程中发挥重要作用。

图8-9 胞浆内信号蛋白通过其SH-2与生长因子受体中磷酸化的酪氨酸残基相互作用模式图

　　注：Y：酪氨酸残基
　　（三）Vav蛋白

　　Vav癌基因产物是T细胞活化过程中另一种含SH-2蛋白。Vav蛋白含一个SH-2和两个SH-3结构以及其它一些常见于转录因子中的结构，包括一个碱性区域螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链结构域，可使蛋白形成二聚体并具有DNA结合活性的锌指结构以及一个核定位信号（nuclear localization signal）。TCR发生交联后的T细胞以及经EGF-R、PDGF-R、IgE-R以及IgM-R刺激途径的其它细胞类型如成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、B淋巴细胞均有Vav蛋白酪氨酸磷酸化的发生。Vav酪氨酸磷酸化可能使Vav从膜附着的受体复合物中释放出来并进入细胞核内，通过直接结合琶DNA上调节基因的转录。因此Vav代表了一个独特的酪氨酸磷酸化底物，它可以通过把细胞表面受体与转录调控连接起来的方式，在信号转导中发挥独特的作用。

　　综上所述，在信号转导过程中涉及到多种信号蛋白的相互作用，这些信号蛋白的相互作用通常是由信号蛋白中某些特殊功能域来实现的，除以上提到的SH-2、SH-3功能域外，还有一些信号蛋白中GAP、PLCγ等，含有一同源区域，此区域约由100氨基酸残基组成，由于它最初发现于pleckstrin中，因而被称为pleckstrin homology(PH)。PH功能域可用同G蛋白相互作用，如β肾上腺素能受体激酶（β-adrenergic receptor kinase,βARK）中PH功能域可以同G蛋白中β和γ亚单位相结合，目前对PH在信号转导过程中的确切作用还不清楚。