钙磷代谢及微量元素
2012-04-17 12:03:24 来源:37度医学网 作者: 评论:0 点击:
PTH对肾脏作用出现最早,主要是增加肾近曲小管对Ca2+的重吸收,降低肾磷排泄阈并抑制肾小管对磷的重吸 收。其机理是通过细胞膜受体和cAMP系统,改变细胞膜对Ca2+通透性,使Ca2+内流增多、胞浆内Ca2+浓度升高,减低腔面对Na+通透性,Na+ 桯+交换减少,Na+、HCO3-排出增多,磷排出也相应增加。同时,通过浆膜面的“钙泵”使Ca2+进入血液,其结果使尿钙减少,尿磷增多,最终使血钙 升高,血磷降低。
3.对小肠的作用
PTH对小肠的钙、磷吸收的影响,一般认为是通过激活肾脏1α-羟化酶,促进1,25-(OH)2D3的合成而间接发挥作用的,此效应出现得较为缓慢。
(二)1,25-(OH)2D3
1.合成及调节
1,25-(OH)2D3是一种激素,由维生素D3在体内代谢生成,是维生素D3在体内的主要生理活性形式。维生素D3及其前体在皮肤、肝、肾等经过一系列的酶促反应生成1,25-(OH)2D3,再经血液运输到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。
皮肤:胆固醇代谢中间产物在皮肤分布较多。在紫外线照射下先转变为前维生素D3(previtamin D3),后者在体温条件下经36小时自动异构化为维生素D3(图12-5)。
图12-5 维生素D3的生成
(2)肝脏:皮下转化生成及肠道吸收的维生素D3入血后,与维生素D结合蛋白(DBP)结合运送到肝脏,在肝 细胞微粒体中维生素D-25羟化酶催化,转变为25-(OH)D3。维生素D-25羟化酶受产物25-(OH)D3的反馈抑制。合成的25-(OH)D3 再与DBP结合而运输,它是血浆中维生素D3的主要形式。
(3)肾脏:肝脏生成的25-OH)D3经血运往肾脏,在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α-羟化酶系(包括黄素酶、铁硫蛋白和细胞色素P450)的作用下,转变成1,25-(OH)2D3。此外,肾脏中还有24,25-(OH)2D3及1,24,25-(OH)2D3等代谢产物。其活性均较弱。(图12-6)。
图12-6 维生素D3的代谢
(4)调节:1,25-(OH)2D3的合成受多种因素影响和调控。主要通
过1α-羟化酶调节,主要影响因素有PTH、血液和细胞外液磷酸盐浓度、1,25-(OH)2D3及血钙等。
PTH是1α-羟化酶的主要调节者。PTH能促进1α-羟化酶合成,抑制24α-羟化酶,从而使25-(OH)D3转变为1,25-(OH)2D3增多,转变为24,25-(OH)2D3减少。低血钙由于使PTH升高而刺激1,25-(OH)2D3的生成。低血磷可刺激1α-羟化酶活性,且低血磷刺激1,25-(OH)2D3合成作用不依赖于PTH。此外,维生素D3不仅不受1α-羟化酶作用,而且还抑制1α-羟化酶。
2.1,25—OH)2D3的生理作用
1,25-(OH)2D3作用的靶器官是小肠、骨,而对肾脏作用较弱。
(1)对小肠的作用:1,25-(OH)2D3能促进小肠对钙、磷的吸收,这是其最主要的生理功。1,25-(OH)2D3与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合,进入细胞核内,促进DNA转录生成mRNA,从而使钙结合蛋白(calcium binding protein,CaBp)和 Ca2+-Mg2+ATP酶)合成增高。从而使进Ca2+的吸收转运。同时1,25-(OH)2D3可影响小肠粘膜细胞膜磷脂的合成及不饱合脂肪酸的量,增加Ca2+的通透性,利于肠腔内Ca2+的吸收。1,25—OH)2D3促进Ca2+吸收同时伴随磷吸收的增强,但对磷吸收的作用机制尚未了解清楚。
(2)对骨的作用,1,25-(OH)2D3对骨亦有溶骨和成骨的双重作用。体外实验证明,1,25-(OH)2D3能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成,从而促进溶骨作用。在体内则与PTH协同作用,促进破骨细胞增生,并增强其破骨作用。另一方面,由于1,25-(OH)2D3增加小肠对钙、磷的吸收,提高血钙、血磷,又促进钙化。同时,1,25-(OH)2D3还刺激成骨细胞分泌胶原等,促进骨的生成。所以,在钙、磷供应充足时,1,25-(OH)2D3主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时,主要促进溶骨,使血钙升高。
(3)对肾的作用1,25—(OH)2D3可促进肾小管对钙、磷的重吸收。但此作用较弱,处于次要地位。只在骨骼生长和修复期,钙、磷供应不足情况下较明显。
1,25-(OH)2D3总的调节效果是使血钙、血磷增高。
(三)降钙素(Calcitonin CT)
1.化学本质
降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)所分泌的一种单链多肽类激素,由32个氨基酸组成,分子量为 3500。N-末端1,7位氨基酸为半胱氨酸,以二硫键相连,形成一个封闭环,C-末端为脯氨酸。分子内部的氨基酸顺序变化较大,不同种类CT,32个氨 基酸中只有9个位置是相同的(图127)。但从体结构来看,这几种CT的结构又很相似,其所有亲水和疏
图12-7 猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构
水氨基酸残基的位置相对固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有规律的间隔出现(4、9、12、 16、19、22位),带电荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每种CT对各种哺乳动物都有生物活性。一般认为CT生物 活性有赖于分子中32个氨基酸结构的完整性,目前对此说法有一些新的见解,并取得一些新进展。例如人工合成一种自1922氨基酸残基单个缺失或片断缺失 的鲑鱼CT同类物,其降钙作用为天然鲑鱼CT的2倍。
2.CT的合成与分泌
在人甲状腺C细胞中以CT mRNA为模板的最初翻译产物是分子量约15000的蛋白,经过修饰先转变为分子量12000的产物,最后转变为3500的成熟CT。血钙是影响CT分泌 的主要因素。血钙升高可刺激CT的分泌。血钙降低则抑制CT的分泌,但CT合成的速度不受影响,因而细胞内CT含量增高。甲状旁腺功能低下患者,其C细胞 中CT含量亦增多。
3.CT的生理功能
CT作用的靶器官也主要为骨和肾,其作用与PTH相反,其作用是抑制破骨作用,抑制钙、磷的重吸收,降低血钙和血磷。
目前已发现在骨、肾、肠粘膜、精子等细胞上有CT受体,CT与受体结合激活腺苷酸环化酶,通过cAMP发挥生物效应。近来发现随着细胞内Ca2+增加而出现CT的功能效应,有人提出Ca2+是CT作用于破骨细胞的第二信使。
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