第十二章 内分泌系统
2011-06-08 18:29:38   来源：   作者：  评论：0 点击：

第四节 肾上腺
（The Adrenal Glands）
肾上腺由在结构与功能上完全不同的髓质和皮质组成。它们构成了两个独立的内分泌腺体。肾上腺皮质分泌类固醇激素，其作用广泛，主要参与机体物质代谢的调节，是维持生命活动所必需的。肾上腺髓质嗜铬细胞分泌儿茶酚胺(catecholamine)，它们与交感神经构成功能系统共同发挥作用。
一、肾上腺皮质激素
（Adrenocortical hormones）
肾上腺皮质由外向内分为球状带、束状带和网状带。球状带细胞分泌盐皮质激素，主要是醛固酮(aldosterone)；束状带细胞分泌糖皮质激素，主要是皮质醇(cortisol)，其次为皮质酮(corticosterone)，皮质酮的含量仅为皮质醇的1/20～1/10，生物活性为皮质醇的35%；网状带细胞分泌性激素，如脱氢表雄酮(dehydroepiandrodsterone，DEHA)和雌二醇(estradiol)（图12-11）。
（一）肾上腺皮质激素合成与代谢
合成肾上腺皮质激素的原料是胆固醇，主要来自血液。血浆中的胆固醇经与皮质细胞上的低密度脂蛋白(LDL)受体结合入胞，形成胆固醇酯贮存。应激情况下储存在皮质细胞内的胆固醇酯分解生成游离胆固醇后，随即被固醇转运蛋白转运入线粒体内，在裂解酶作用下变成孕烯醇酮，然后，在皮质各层细胞内线粒体和内质网中经多种羟化酶与氧化酶的作用进一步转化为各种皮质激素。图12-12显示肾上腺皮质激素合成的主要步骤，其中胆固醇转变为孕烯醇酮是皮质激素合成的限速步骤，也是ACTH调节的主要部位。由于肾上腺皮质各层细胞存在的酶系不同，所合成的皮质激素即不同。
皮质醇合成后即被释放入血。在血液中75%～80%的皮质醇与皮质类固醇结合球蛋白（corticosteroidbinding globulin，CBG或称皮质激素运载蛋白）结合；15%与血浆蛋白结合；5%～10%为游离状态。结合型与游离型皮质醇可以互相转化，呈动态平衡。只有游离状态的激素才能进入靶细胞发挥生物学效应。正常成人肾上腺平均每天产生皮质醇20mg，血中浓度为135mg/L(375nmol/L)，半衰期为60～90min。但在应激情况下，ACTH刺激皮质醇日产生量高达100mg。
与皮质醇比较，醛固酮与CBG结合较弱，主要和白蛋白结合而运输。血浆中游离醛固酮占其血浆总浓度的30%～50%。醛固酮日分泌量为100mg，血浆浓度低，约为0.06mg/L(0.17nmol/L)以下，严重缺钠时可高达正常量的4～5倍。醛固酮半衰期短，为15～20min。肾上腺皮质激素都在肝中降解，其降解产物主要属17-羟类固醇(70%)，由尿排出，故测定尿中17-羟类固醇的含量可反映肾上腺皮质激素的分泌水平。另外，皮质醇激素还可降解为17-氧类固醇，约占尿中排泄量的10%。性激素睾酮的代谢产物也是17-氧类固醇。因此，男性尿中17-氧类固醇来自睾丸分泌的睾酮和肾上腺皮质分泌的皮质醇及雄激素。
（二）糖皮质激素
1．生物学作用
（1）对物质代谢的影响
1）糖代谢 糖皮质激素(glucocorticoids)是调节糖代谢的重要激素之一。它主要通过加速肝糖原异生，减少组织糖的利用，而使血糖升高。其作用机制是①激活肝细胞糖原异生酶，并促进肝外组织，特别是肌肉蛋白质分解，释放氨基酸转移入肝合成糖原；②增强禁食期间肝脏对糖原异生激素（肾上腺素及胰高血糖素）的反应性；③抑制NADH氧化，减少糖酵解，从而降低外周组织细胞对葡萄糖的利用。另外，大剂量糖皮质激素能降低机体组织，特别是肌肉和脂肪对胰岛素的敏感性，产生抗胰岛素效应。因此，糖皮质激素缺乏时，可能会导致低血糖；而糖皮质激素过多时，引起血糖升高。有时血糖增加的程度足以引起尿糖，称为肾上腺糖尿病(adrenal diabetes)。
2）蛋白质代谢 糖皮质激素能促使除肝脏以外的全身其他组织细胞内蛋白质减少，这是由于糖皮质激素减少氨基酸转运入肌肉和其他组织，抑制DNA、RNA和蛋白合成，并促进组织蛋白质分解的结果。因此，糖皮质激素分泌过多时出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄、淋巴系统免疫功能低下等体征。相反，糖皮质激素能促进氨基酸转运入肝，刺激肝细胞内RNA和蛋白质的合成，使肝脏蛋白增加。由于肝脏蛋白释放入血，血浆蛋白也相应增加。
3）脂肪代谢 糖皮质激素对脂肪组织的主要作用是促进脂肪分解，使脂肪酸由脂肪组织向肝脏转移，导致血浆中脂肪酸浓度增加；它也加强细胞内脂肪酸氧化供能。特别在机体饥饿及应激情况下使机体供能由糖代谢向脂代谢转化。糖皮质激素动用脂肪供能的作用较胰岛素弱而出现得晚，是机体长期储备糖及糖原的重要机制。尽管如此，脂肪沉积增加仍是糖皮质激素过量时出现的典型表现。糖皮质激素过多体内脂肪发生重新分布，主要沉积在面(moon face，满月脸)、颈、躯干(a buffalo-like torso，水牛背)和腹部，而四肢脂肪分解较强，储存减少，形成"向心性肥胖"。
（2）参与应激反应
当机体受到各种有害刺激，如创伤、感染、中毒、疼痛、缺氧、手术、寒冷、恐惧时，腺垂体立即释放大量ACTH，糖皮质激素也相应分泌增多。实验发现大鼠急性创伤后血中糖皮质激素在4～20min内增加了六倍。糖皮质激素分泌后，快速动用储存在细胞内的氨基酸和脂肪，为机体供能和重新合成维持生命和新细胞生成的急需物质，如葡萄糖、新的蛋白质、嘌呤、嘧啶及磷酸肌酸等，这对于机体保护自身，抵抗和耐受伤害性刺激特别重要。一般情况下糖皮质激素不动用肌肉收缩蛋白和神经蛋白。
应激(stress)反应机制十分复杂，据目前所知有多种激素参与该反应，除垂体-肾上腺皮质系统外，还有交感-肾上腺髓质系统、生长素、催乳素、血管升压素、β-内啡肽、胰高血糖素及醛固酮等。可见，应激反应是以ACTH和糖皮质激素分泌为主体，需多种激素协同，共同提高机体对有害刺激耐受力的非特异性反应。它对于维持生命活动，提高机体对环境刺激的适应能力，具有十分重要的生物学意义。
（3）对其他组织器官的影响
1）对血细胞的作用 注射糖皮质激素后几分钟血中淋巴细胞与嗜酸性粒细胞数量开始降低，数小时后达高峰。淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少已成为临床上诊断肾上腺皮质功能亢进的一个重要指标。其作用机制是糖皮质激素能抑制细胞分裂，促进细胞破坏，导致淋巴组织萎缩。所以长期应用糖皮质激素，能导致机体免疫功能降低，易患严重感染，有时使某些本来不会致死的感染如结核病复燃，甚至致死；相反，糖皮质激素的这种作用有利于对抗器官移植时出现的免疫性排斥反应。另外，糖皮质激素还能增强骨髓造血功能，使血中红细胞、血小板增多。所以肾上腺皮质功能亢进患者易患红细胞增多症，而功能低下者会出现贫血。
2）调节水盐代谢 糖皮质激素具有弱的促进肾脏远曲小管和集合管保Na+排K+的作用；还能降低肾小球入球血管阻力，增加肾小球血浆流量，从而使肾小球滤过率增加，这有利于机体排水。肾上腺皮质功能不足者出现排水障碍，严重时导致"水中毒"。
3）对循环系统的作用 ①提高血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性（允许作用），有利于提高血管紧张性和维持正常血压；②降低毛细血管壁的通透性，减少血浆滤出，有利于维持血容量；③加强心肌细胞肾上腺素能b受体的表达，加强心肌收缩力。所以，当糖皮质激素分泌不足的个体发生应激反应时会出现顽固性休克；过量糖皮质激素可产生高血压。
另外，糖皮质激素还能促进胃内盐酸和胃蛋白酶的分泌，提高胃腺细胞对迷走神经和促胃液素的敏感性。因此，长期大量应用糖皮质激素可诱发或加重胃溃疡，溃疡病人应慎用糖皮质激素。糖皮质激素的作用广泛而复杂，大剂量的糖皮质激素还具有抗炎、抗过敏、抗毒及抗休克等作用。
2．糖皮质激素分泌的调节
正常或应激状态下糖皮质激素的分泌严格受腺垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)调控，两者在血浆中的水平相平行。切除动物腺垂体，肾上腺皮质束状带及网状带萎缩，糖皮质激素分泌显著减少。实验表明肾上腺皮质束状带与网状带细胞膜上存在ACTH受体，ACTH与其受体结合后，启动细胞内cAMP-PKA信号系统，促进肾上腺皮质细胞增生分裂和刺激糖皮质激素合成与分泌。
（1）ACTH的化学性质 腺垂体分泌的ACTH是一个含39个氨基酸的多肽，分子量4 500。ACTH分子上前24位氨基酸在各种动物中均相同，也是生物活性所必需的，25位氨基酸后可保护激素减慢降解，延长作用时间。目前，ACTH已能人工合成。腺垂体ACTH是由阿黑皮素原(POMC)经酶分解产生，同时还产生b-MSH。因此，ACTH也有促进黑素细胞产生黑色素的作用。
ACTH在脉冲性分泌基础上呈昼夜节律性，清晨觉醒前分泌达高峰，白天维持在较低水平，入睡后逐渐降低，午夜最低，随后又逐渐增多。ACTH分泌的日节律性受下丘脑CRH节律性释放的控制，并使糖皮质激素分泌也发生相应的变化。ACTH日分泌量为5～25mg，血中半衰期为10～25min，主要在血中被氧化或通过酶解灭活。
（2）ACTH分泌的调节 下丘脑、腺垂体及肾上腺皮质三者共同构成相互协调的反馈性调节系统，即下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴（图12-13）。ACTH的分泌受下丘脑CRH的促进作用和血中糖皮质激素水平的负反馈调节。各种应激刺激作用于中枢神经系统的不同部位，最后通过神经递质将信息汇集到下丘脑CRH神经元，使其合成释放CRH增多，经垂体门脉系统刺激腺垂体促肾上腺皮质激素细胞分泌ACTH。实验发现缺乏CRH，ACTH的释放将大大减少。再者，当血中糖皮质激素浓度增多时，可反馈性的直接抑制下丘脑释放CRH及腺垂体合成释放ACTH，这种反馈调节称为长反馈，有利于维持血液中糖皮质激素水平的相对稳定。腺垂体ACTH分泌过多还可抑制下丘脑CRH神经元活动，这种反馈称为短反馈。
临床上长期大剂量应用糖皮质激素，可抑制下丘脑CRH神经元和腺垂体细胞，使CRH与ACTH分泌减少，以致患者肾上腺皮质趋于萎缩，分泌功能减退或停止。若此时突然停药，则可因体内糖皮质激素突然减少而导致严重后果。因此，应逐渐减量停药，最好在治疗过程中间断补充ACTH以促进肾上腺皮质功能恢复，并防止萎缩。
另外，血管升压素、催产素、血管紧张素、5-羟色胺、乙酰胆碱和儿茶酚胺等多种激素与神经肽参与ACTH分泌的调节。
（三）盐皮质激素
肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素主要包括醛固酮、去氧皮质酮和去氧皮质醇，其中以醛固酮的生物活性最大，它的生物作用占90%。醛固酮及其他盐皮质激素对具有Na+-K+-ATP酶活性的组织细胞有重要生理作用，其主要作用是促进肾脏远曲小管和集合管重吸收钠及分泌钾，调节机体的水盐平衡，维持正常细胞外液容量及动脉血压。盐皮质激素的分泌主要受肾素-血管紧张素系统调节。此外，血K+和血Na+水平、ACTH也参与调节。（详细内容见第九章第五节）
二、肾上腺髓质激素
（Adrenomedullary hormones）
十九世纪初，人们能区分肾上腺髓质与皮质。一个世纪后纯化合成了肾上腺素髓质激素。肾上腺髓质是交感神经特殊的部分，既属于自主性神经系统又属于内分泌系统，其嗜铬细胞可被看成是无轴突的交感节后神经元，合成和分泌儿茶酚胺：肾上腺素(epinephrine，E)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)。
（一）儿茶酚胺的合成与代谢
肾上腺髓质激素合成过程与肾上腺素能神经纤维合成去甲肾上腺素基本相同，其特点是肾上腺髓质嗜铬细胞胞浆中存在苯乙醇胺-N-甲基转移酶(phenylethanolamine-N-methyl -transferase，PNMT)，可使去甲肾上腺素甲基化成为肾上腺素（图12-14）。肾上腺素与去甲肾上腺素合成后均贮存在嗜铬细胞囊泡内，前者占80%，后者占20%。血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺素能神经纤维末梢，其次是肾上腺髓质；而肾上腺素主要来自肾上腺髓质。切除肾上腺的动物血浆去甲肾上腺素水平不变，但肾上腺素几乎降至零。
血中游离肾上腺素水平约为30pg/mL，去甲肾上腺素为300pg/mL，多巴胺为3.5pg/mL。体内的肾上腺素和去甲肾上腺素可在单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)与儿茶酚-O-甲基转换酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)的作用下灭活。
（二）儿茶酚胺的生物学作用
血液中肾上腺素和去甲肾上腺素通过与靶组织细胞膜上的b和a受体结合而发挥作用。它们分别对各组织器官的作用与交感神经相同，已在各相关章节讨论。在此主要强调它们对机体代谢的影响和在应急中的作用。
1．对代谢的影响 肾上腺素和去甲肾上腺素由b受体介导，通过cAMP激活磷酸化酶，（1）促进肝脏和肌肉的糖原分解，使血糖增加；（2）促进脂肪分解，释放游离脂肪酸和甘油，使血中乳酸增加，并提高机体代谢率和产热量。产热量增加可能与两激素引起的血管收缩，减少散热，加强肌肉收缩有关。另外，肾上腺素还抑制肌肉和脂肪组织中胰岛素对葡萄糖的利用作用，促进胰高血糖素分泌，抑制胰岛素分泌。所以临床上以分泌去甲肾上腺素为主的肾上腺髓质肿瘤(pheochromocytomas)患者主要表现为严重而持续的高血压；而以分泌肾上腺素为主的嗜铬细胞瘤患者则以高血糖，尿糖及其他代谢紊乱为主。
循环血中多巴胺的生理功能不清楚，实验发现注射多巴胺引起肾及肠系膜血管扩张，并升高收缩压。因此，现提出用多巴胺治疗创伤性和心源性休克。
2．参与应急(emergency)反应 肾上腺髓质受内脏大神经交感神经胆碱能节前纤维支配。当机体处于生理安静状态时，血中儿茶酚胺浓度分泌非常低，几乎不参与机体代谢和功能的调节。但当机体在运动、低血糖、低血压、寒冷以及各种精神紧张（恐惧和愤怒）状态时，通过传入纤维到达延髓网状结构、下丘脑及大脑皮层，进而使交感神经兴奋释放乙酰胆碱，作用于肾上腺髓质嗜铬细胞胆碱能N型受体，使肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加（比正常高2～5倍），从而导致血糖升高，脂肪氧化分解，脉搏加速，心输出量增加，肌肉、脑与心血流量增加，以充分供给机体在紧急状态所需要的营养物质，并出现防御性以及相应的攻击性行为。
应激是加拿大学者Seyle提出的机体对伤害性刺激引起的由腺垂体-肾上腺皮质功能系统参与的一系列适应性反应。应急则是Cannon提出的机体在"紧急"情况时，交感-肾上腺髓质兴奋出现的综合性反应。以往学者强调二者的区别。但近十多年的研究认为机体应激是中枢神经系统调控下的整合反应过程，肾上腺髓质与肾上腺皮质共同参与其反应机制。
3．肾上腺髓质在交感神经系统中的作用 机体某些组织器官直接受交感神经支配，同时还间接接受肾上腺髓质激素的作用。正常情况下，以交感神经活动为主，髓质激素几乎无作用；但当交感神经被破坏时，肾上腺素和去甲肾上腺素仍通过血液运输到组织器官发挥作用。另外，对机体无交感神经支配的组织器官，主要靠肾上腺素加强细胞的代谢。
（三）儿茶酚胺分泌的调节
1．交感神经的作用 交感-肾上腺髓质作为一功能系统发挥作用，当交感神经兴奋时肾上腺髓质儿茶酚胺类激素分泌增加。将肾上腺去神经的动物放在寒冷环境中，与正常动物比较，其寒战出现的早而严重。
2．ACTH的调节 腺垂体分泌的ACTH可间接通过糖皮质激素或直接提高嗜铬细胞多巴胺b-羟化酶和PNMT的活性，促进肾上腺髓质合成释放儿茶酚胺。
3．自身反馈性调节 肾上腺髓质嗜铬细胞内去甲肾上腺素或多巴胺增多达一定阈值时，可反馈抑制酪氨酸b-羟化酶；肾上腺素合成增多则抑制PNMT的活性，从而限制儿茶酚胺的合成（图12-14）。反之，当胞浆儿茶酚胺含量减少时，即可解除对上述合成酶的抑制，使合成分泌儿茶酚胺增加。
在某些情况下机体代谢改变可影响儿茶酚胺的分泌。例如，低血糖的动物肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加，使糖原分解，血糖升高。