第十二章 内分泌系统
2011-06-08 18:29:38   来源：   作者：  评论：0 点击：

第三节 甲状腺
(The Thyroid Gland)
甲状腺(Thyroid)是人体最大的内分泌腺，正常成人约重20～40g。甲状腺内含有大量大小不等的腺泡(follicles)。腺泡是由单层腺泡上皮细胞环绕而成的囊状结构，中心为腺泡腔，直径在100～300mm之间。腺泡腔是激素的贮存库，充满由腺泡细胞分泌的胶质(colloid)，其主要成分为甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)。腺泡上皮细胞合成和释放的甲状腺激素以胶质的形式贮存于腺泡腔内。
在甲状腺腺泡细胞间和腺泡间结缔组织内含少量腺泡旁细胞(parafollicular cell)，又称C细胞(clear cell)，分泌降钙素，参与机体的骨代谢。
一、甲状腺激素的合成与代谢
(Biosynthesis and metabolism of thyroid hormones)
甲状腺激素为酪氨酸碘化物，主要包括甲状腺素(thyroxin)，又称四碘甲腺原氨酸(3,5,3?,5?-tetraiodothyronine，T4)和三碘甲腺原氨酸(3,5,3?-triiodothyronine，T3)，化学结构见图12-9。T4占甲状腺分泌总量的93%，T3为7%。50%的T4生成后脱碘转变为T3发挥作用。两者的作用相同，但T3的活性比T4高4～5倍。另外，甲状腺也可合成极少量的逆-三碘甲腺原氨酸（3,3?,5?-triiodothyronine T3，或reverse T3，rT3)，rT3不具有甲状腺激素的生物活性。
合成甲状腺激素的主要原料是甲状腺球蛋白和碘(iodine)。甲状腺球蛋白是一种大分子的糖蛋白，分子量为335 000，在腺泡上皮细胞内质网和高尔基氏体内合成，贮存于腺泡腔中。每个甲状腺球蛋白分子上含有大约70个酪氨酸残基，可与碘结合发生碘化合成T4或T3。血中碘来自食物，正常成人每天从饮食中摄取碘100～200μg，仅约有1/3～1/5进入甲状腺，其他由肾脏快速排泄。甲状腺含碘量为8 000mg左右，占全身总碘量的90%。各种原因引起碘的缺乏，均可导致甲状腺激素合成减少。
（一）甲状腺激素合成的基本过程
1．腺泡细胞的聚碘
血液中的碘化物以I－形式存在，正常浓度为250mg/L，而甲状腺内I－浓度比血液高20～25倍，甲状腺腺泡细胞膜内静息电位为－50mV。因此，碘是被一种称为Na+,I－-泵(iodide pump)的膜蛋白从血液逆电-化学梯度，经基底膜主动转运至甲状腺细胞内的。在此过程中Na+顺浓度梯度内流释放出的能量驱使I－的转运，该能量是由Na+-K+-ATP酶的激活而产生的（图12-8）。实验发现用哇巴因抑制Na+-K+-ATP酶的活性，随着Na+进入腺泡细胞的减少，甲状腺的聚碘能力也降低。硫氰化物的SCN－及过氯酸盐的CIO4－能与I－发生竞争性转运，因而抑制甲状腺的聚碘功能。腺垂体分泌的TSH通过增强腺泡细胞碘泵的活性加强碘的转运。
2．I－的活化 I－的活化是指摄入腺泡细胞的I－经甲状腺过氧化物酶(thyroperoxidase，TPO)氧化变成I0或I3－的过程。活化的部位是腺泡上皮细胞顶端绒毛与腺泡腔交界处。I－必须经过活化才能与酪氨酸结合。如果阻断TPO系统或细胞先天缺乏此酶，甲状腺激素生成率即降至零。
3．酪氨酸碘化及甲状腺激素合成 酪氨酸的碘化是指甲状腺球蛋白分子的某些酪氨酸残基上氢原子被氧化碘(I2)所置换，合成一碘酪氨酸残基(monoiodotyrosine，MIT)和二碘酪氨酸残基(diiodotyrosine，DIT)的过程。此过程需要甲状腺碘化酶(iodinase enzyme)的催化。然后，一个MIT与一个DIT或两个DIT在TPO催化下相耦联生成T3或T4（图12-9）。
由上可见，甲状腺激素合成的上述各步骤都是在甲状腺球蛋白分子上进行，并需TPO的催化。甲状腺球蛋白分子上含有酪氨酸、MIT、DIT、T3及T4，其中，T4与T3之比为20:1，这个比值受甲状腺内含碘量的影响，含碘量增加，T4合成增加；反之，T3多。TPO是腺泡细胞生成的膜结合糖蛋白，分子量约为102 000，作为酶辅基的血红素化合物，在介导I－的活化、酪氨酸碘化及促进耦联作用中起关键性作用。此酶活性受腺垂体TSH的调控，大鼠摘除垂体48h后，酶活性消失，注射TSH后酶活性再现。硫脲类药物是TPO的强效抑制剂，可阻断甲状腺激素合成，在临床上被用来治疗甲亢。
（二）甲状腺激素的贮存、释放、运输与代谢
含有T3、T4以及MIT、DIT的甲状腺球蛋白由腺细胞分泌至腺泡腔以胶质形式贮存。甲状腺激素贮存量大，时间久，为其他激素之首。贮存的甲状腺激素可被机体利用长达2～3个月之久。因此，当甲状腺激素合成障碍后几个月才会出现甲状腺激素减少的症状。同样，临床上对甲亢病人使用抗甲状腺药物治疗后，疗效出现也较慢。
电镜和放射自显影的研究发现，当甲状腺受腺垂体TSH刺激后，腺泡细胞顶端（细胞-胶质界面）被激活伸出伪足，将含有T4、T3及其他碘化酪氨酸的甲状腺球蛋白吞饮入细胞。细胞内的溶酶体随之与胶质囊泡融合，水解甲状腺球蛋白，释放出T3、T4、MIT、DIT、多肽和氨基酸。T3和T4经腺泡细胞基底膜扩散入血；而MIT和DIT在甲状腺的脱碘酶作用下脱碘，脱下的碘贮存在甲状腺内，被重新利用合成新的甲状腺激素。
血中99%以上的T3和T4与血清中的运载蛋白结合而运输。体内有三种主要的甲状腺激素转运蛋白：甲状腺激素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)，占总结合量的60%；甲状腺结合前白蛋白(thyroxine-binding prealbumin，TBPA)和白蛋白，结合率分别为30%及10%。游离状态的甲状腺激素不足1%。血中结合性与游离性的甲状腺激素维持动态平衡。只有游离状态的甲状腺激素真正具备激素的活性。
甲状腺激素由血液释放入组织的特点：一是缓慢释放，T4与血浆蛋白亲和力强，血中半衰期7天；而T3亲和力低，半衰期1.5天。二是潜伏期长，甲状腺激素进入组织细胞，又立即与细胞内蛋白结合储存，慢慢被利用。给人注射大量T4，需经2～3天潜伏期后，机体代谢率才持续增加，一般在10～12天达高峰，15天时作用减半，某些作用可长达6周～2月。T3作用比T4快四倍，潜伏期为6～12h，最大作用发生在2～3天。
脱碘是甲状腺激素降解的主要途径。在肝、肾、骨骼肌等组织80%T4在脱碘酶作用下脱碘，生成T3与rT3。T4脱碘究竟转化为T3，还是rT3，取决于机体的状态。当机体生理活动需要更多的甲状腺激素时，如寒冷，T3生成增多；相反，当妊娠、饥饿、应激、代谢紊乱、肝病、肾功能衰竭时，rT3生成增多。T3或rT3可再经脱碘，分别转变为二碘、一碘或不含碘的甲状腺氨酸。另外20%T4与T3在肝内与葡萄糖醛酸或硫酸结合随胆汁排入肠腔，随粪便排出。肾脏也能降解少量的T4与T3，产物随尿排出。
二、甲状腺激素的生理作用
(Physiological effects of thyroid hormones)
甲状腺激素在体内作用十分广泛，主要通过与核受体结合发挥生物学效应，但同时也能与核糖体、线粒体以及细胞膜上受体结合，影响多种基因的转录及转录后机制，促进组织细胞的物质与能量代谢和机体的生长发育。T3与核内受体结合亲和力比T4高10倍。因此，90%的甲状腺受体是与T3结合发挥作用，T4仅占10%。
（一）对基础代谢率的影响
甲状腺激素对机体最明显的作用就是加速体内物质的氧化，增加除大脑、脾及睾丸以外组织细胞的耗O2量和产热量，尤以心、肝、肾最明显。研究表明1mgT4可使机体产热量增加约4 200kJ，基础代谢率（BMR）提高28%。以耗O2量来分析，正常人约为250ml/min，在甲亢时可达400ml/min，而甲状腺功能减退时可减至150ml/min。临床上甲亢患者基础代谢率升高，怕热；而甲状腺功能低下患者反之。
甲状腺激素提高机体代谢率，增加产热量与Na+-K+-ATP酶密切相关。实验表明给动物注射甲状腺激素，心、肝及肌肉等组织的产热量与Na+-K+-ATP酶活性和数量同步增加，如用哇巴因阻断Na+-K+-ATP酶活性，则可完全阻断甲状腺激素的生热效应。另外，也发现当给动物T3、T4时，细胞线粒体的数量及体积与动物代谢率的增加成正比关系。因此，认为甲状腺激素还能增加线粒体的活性与数量，生成更多ATP，为细胞代谢提供能量。
（二）对物质代谢的影响
1．糖代谢 甲状腺激素通过影响糖代谢相关酶的活性，参与调控糖代谢的所有环节，其作用呈双向性。一方面，通过促进小肠粘膜对糖的吸收，增强糖原分解与糖异生，并加强肾上腺素、胰高血糖素、生长素及糖皮质激素的升糖作用，使血糖升高；另一方面，通过增加胰岛素分泌，促进外周组织对糖的利用，增强糖酵解而使血糖降低。甲亢时，常表现为血糖升高，有时伴有糖尿。
2．脂肪代谢 甲状腺激素促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，加速机体利用脂肪酸氧化供能；对胆固醇来说甲状腺激素既促其合成又加速其降解，但降解速度大于合成，加速胆固醇降解的机制主要与肝脏低密度脂蛋白(LDL2)受体上调有关。另外，甲状腺激素还增加胆固醇由胆囊的排泄率。总之，甲状腺激素使血浆胆固醇浓度降低。长期甲状腺功能低下，血浆胆固醇明显升高，易患动脉硬化。甲亢患者血中胆固醇含量降低，脂肪分解增强，产热量增加。
3．蛋白质代谢 甲状腺激素加速肌肉、骨骼、肝、肾等组织蛋白质的合成，使细胞数量增多、体积增大，尿氮减少，表现为正氮平衡，有利于幼年时期机体的生长发育。但甲状腺激素分泌过多则又可加速组织蛋白质分解，特别是骨骼肌蛋白质的分解，故甲亢时出现肌肉消瘦乏力，并且尿中肌酸含量增加；又因骨骼蛋白分解，导致血钙升高和骨质疏松，生长发育停滞。甲状腺激素分泌不足时，蛋白质合成减少，但组织间粘蛋白增多，它可结合大量正离子和水分子，引发黏液性水肿(myxedema)。
（三）对生长发育的影响
甲状腺激素对机体的正常生长发育成熟是必需的。这取决于两点，一是甲状腺激素对生长激素分泌与作用的加强作用；二是甲状腺激素本身促组织分化、生长发育及成熟的作用。Gudernatsch于1912年发现甲状腺激素参与蝌蚪变蛙。切除甲状腺的蝌蚪只能发育成巨大蝌蚪而不能变成蛙，若及时补充甲状腺激素则又促使其向蛙转变。在人和哺乳类动物，甲状腺激素对生后幼儿期脑和骨的生长发育尤为重要。甲状腺激素能刺激骨化中心发育，软骨骨化，促进长骨与牙齿的生长，还能增强生长素的促生长作用。在胚胎期甲状腺激素即可诱导某些生长因子合成，促进神经元分裂，轴、树突形成，以及髓鞘及胶质细胞的生长。因此，在缺乏甲状腺激素分泌的情况下，大脑发育和骨骼成熟全都受损，导致呆小症（cretinism，克汀病）。值得提出的是，在胚胎期胎儿骨的生长并不必需甲状腺激素，所以各种原因造成甲状腺激素合成不足的胎儿，出生时身高可以基本正常，但是，脑的发育已受到不同程度的危害，在出生后数周至3～4个月就会表现出明显的智力障碍和生长迟缓。因此，出生后最初三个月内如能及时补充甲状腺激素，患儿常可恢复正常。目前，发达国家在婴儿出生后常规进行先天性甲状腺功能减退(congenital hypothyroidism)的检查。在缺碘地区，为预防呆小症的发生，在妊娠期注意补充碘。
（四）对器官系统的影响
1．心血管系统 甲状腺激素对心脏的总效力是提高心肌收缩力、加快心率，增加心输出量。其作用机制一是直接增加心肌细胞β受体数量，强化肾上腺素的正性变力和正性变时作用；二是通过其受体促进心肌细胞肌浆网释放Ca2+，激活心肌收缩蛋白，增加心肌的兴奋性。临床上常利用心率作为判断甲亢或甲低的一个敏感而重要的指标。甲亢患者常出现心肌肥大或心力衰竭。再者，因为甲状腺激素的强心作用，可导致甲亢患者动脉血压升高，以收缩压升高为主，舒张压稍降低或正常，脉压增大，平均动脉压基本保持正常。
2．神经系统 甲状腺激素对成年已分化成熟神经系统的主要作用是兴奋，此效应持续终生。甲亢患者因中枢神经系统过度兴奋，常表现为易激动、注意力不集中、烦躁焦虑等，但又因甲状腺激素耗竭了神经肌肉的能量，及其对突触的兴奋作用，患者常感到持续性的疲劳和失眠；而甲状腺功能低下的人，则表情淡漠，心理活动贫乏、记忆力减退，过度嗜睡。甲状腺激素还能增加脊髓中控制肌张力的神经元的突触后兴奋，从而导致细小肌肉的震颤，这是甲亢的显著体征之一。检查时可让被检者伸出双手，其上放置一张薄纸，观察纸张的震颤，震颤的程度反映中枢神经受损的严重性。
3．对其他内分泌腺的影响 甲状腺激素也参与调控机体组织对其他激素的需要量。例如甲状腺激素可通过提高糖代谢率，促进胰岛素的分泌；通过增加骨形成的代谢，促进甲状旁腺激素分泌；通过增加肝脏对肾上腺皮质激素的降解，反馈性促进ACTH的产生，从而增加肾上腺糖皮质激素的分泌率。
另外，甲状腺激素增强机体代谢率，增加组织O2消耗和CO2的产生，使呼吸运动加强；还能增加消化腺分泌与胃肠道运动，以增加食欲和食物的吸收，甲亢患者易腹泻，甲状腺功能低下患者易便秘；甲状腺激素对于维持性功能也是必需的，但其机制尚不清楚。
三、甲状腺激素分泌的调节
（Regulation of thyroid secretion）
血中甲状腺激素水平维持稳定对保证机体正常代谢及功能发挥重要作用。甲状腺功能活动主要受下丘脑及腺垂体的调节。另外，甲状腺还有自身调节。
（一） 下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调控系统
在下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调控系统中，甲状腺的功能主要受循环血中腺垂体分泌的促甲状腺激素(thyrotropin，TSH)水平的调节；同时下丘脑释放的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)加强TSH的分泌，而当血中游离的T3和T4达到一定水平时，又能反馈地抑制TSH的分泌。见图12-10。
1．促甲状腺激素 TSH是腺垂体分泌的一种糖蛋白，分子量约28 000。TSH呈脉冲式分泌，每2h～4h出现一次高峰；在脉冲式释放基础上，还有日周期变化，清晨高，午后低，TSH的日节律性分泌受下丘脑生物节律产生神经元的控制。TSH通过与甲状腺腺泡细胞基底膜特异性受体(TSHR)结合，启动G蛋白-AC-cAMP和PLC-Ca2+信息转导途径发挥生物效应。自1989年Libert和Nagayama成功地克隆出人TSHR的cDNA之后，现在已知人TSHR基因位于第14号染色体长臂，大约含有60 000碱基对，有10个外显子组成。TSHR分子并不是以前认为的双亚基二聚体结构，而只有一条肽链，一个亚基，分为细胞外功能区，跨膜区和细胞内区。
TSH是调控甲状腺腺泡细胞生长和甲状腺激素合成及分泌的主要因素。TSH加强甲状腺摄取碘及T3、T4合成的全过程，其作用机制概括为：（1）加强腺泡内甲状腺球蛋白的水解，促进T3和T4的释放；（2）加强碘泵活性，促进碘转运，有时可使腺泡细胞内碘浓缩高达正常的八倍；（3）增加甲状腺球蛋白和TPO的mRNA含量，加强酪氨酸碘化，使MIT、DIT、T3和T4合成增加；长时间的TSH作用还导致甲状腺腺泡细胞增生增殖，细胞由立方形变为柱状，细胞内内质网增加、核糖体数量增多、高尔基复合体增大并变复杂、DNA合成增加，毛细血管也增生，甲状腺的血流量增加；缺乏TSH时，腺体萎缩。
有些甲亢患者血中可出现人类刺激甲状腺免疫球蛋白(human thyroid-stimulating immunoglobulin，HTSI)。其化学结构与TSH相似，它能与TSH竞争甲状腺细胞膜受体而刺激甲状腺分泌和腺体细胞增生，引起甲亢。由于HTSI的作用，甲亢患者血中T3、T4明显增多，但TSH不增加。
2．促甲状腺激素释放激素(TRH) TRH由下丘脑正中隆起神经末梢分泌后，经下丘脑-垂体门脉血流运至腺垂体后，直接促进TSH的合成与释放。给人和动物注射TRH后1～2min血浆TSH增加，10～20min达高峰。腺垂体TSH细胞膜上的TRH受体与TRH结合后，可能通过IP3-DAG系统引起TSH分泌。
下丘脑TRH神经元接受大脑及其他部位神经元的传入信息的调控。例如，当机体处于寒冷环境中，该信息首先到达中枢神经系统，在刺激下丘脑体温调节中枢的同时，也刺激附近的TRH神经元，引起TRH分泌，进而促进TSH分泌。神经递质去甲肾上腺素在其中发挥重要调制作用，如用药物阻断去甲肾上腺素的合成，机体对寒冷刺激引起的适应性反应明显减弱。另外，当机体受到严重创伤、手术等应激刺激，下丘脑释放生长抑素，从而抑制TRH的合成与释放，使腺垂体TSH释放减少。
3．T3和T4的反馈性调节 甲状腺激素可反馈调节腺垂体TSH分泌。临床观察到，甲状腺功能低下的黏液性水肿患者，血中甲状腺激素水平较低，但TSH浓度升高；相反，有些甲亢患者，血中甲状腺激素浓度升高，而TSH含量下降，说明甲状腺激素对腺垂体释放TSH起负反馈调节作用。实验发现这种负反馈作用的机制是甲状腺激素能诱导腺垂体TSH细胞产生一种抑制性蛋白质，它使TSH合成与释放减少，同时使腺垂体对TRH的反应能力减弱。在甲状腺激素反馈抑制TSH分泌的过程中，T3可能起主要作用。
为探讨甲状腺激素的负反馈作用是直接作用于腺垂体，还是通过下丘脑间接影响腺垂体的问题，有人先向腺垂体内直接微量注射T4，在无全身反应的情况下，发现血中TSH水平明显下降，即使损毁下丘脑"促甲状腺区"，排除TRH的作用，这种负反馈效应仍然出现。然后，又在体外孵育腺垂体薄片的培养液中加入T3或T4，结果腺垂体对TRH的敏感性降低。以上说明甲状腺激素的负反馈作用可直接发生在垂体水平。至于是否也发生在下丘脑水平，意见尚不统一。T3和T4对腺垂体TSH分泌的这种负反馈调节是经常而持续的，这对保持血中甲状腺激素的稳定具有重要的生理学意义。
（二）甲状腺的自身调节
甲状腺还能根据碘供应（血碘水平）的变化，适应性地调节自身摄取碘及合成甲状腺素的能力，因其不受神经及体液调节的影响，故称自身调节，它是一个有限度的、缓慢的调节。当血碘浓度增加时，最初甲状腺激素的合成增加，呈线性关系；但当血碘浓度超过1mmol/L，甲状腺摄碘能力开始下降；若血碘浓度达10mmol/L时，甲状腺聚碘作用完全消失；当血碘浓度高达正常血碘的100倍时，甲状腺摄碘、酪氨酸碘化及胶质入胞等功能均下降，导致甲状腺激素合成分泌减少。因为高血碘抑制甲状腺功能的所有环节，使甲状腺腺体缩小，特别是减少了甲状腺的血液供应。因此，一般在甲状腺手术前给患者服用碘剂，有利于减少手术出血，保证术中和术后的安全。过量碘引起的这种抗甲状腺作用称为wolff-ckaikoff效应，其机制目前尚不清楚。Wolff-chaikoff效应只是暂时的，如果持续加大碘剂量，甲状腺可"脱逸"此效应，激素的合成再次增加。这是因为对碘摄取抑制的同时伴随着甲状腺细胞内碘含量的减少，从而使激素合成继续进行。相反，当血碘含量不足时，甲状腺碘转运机制增强，使T3与T4合成和分泌增加。
（三）自主神经的调节
甲状腺腺泡接受交感神经肾上腺素能纤维和副交感神经胆碱能纤维双重支配，同时在甲状腺细胞膜上存在相应的a、b受体和M受体。实验证明肾上腺素能纤维兴奋促进甲状腺激素合成与释放，而胆碱能纤维则抑制甲状腺激素的分泌。