第十二章 内分泌系统
2011-06-08 18:29:38   来源：   作者：  评论：0 点击：

第二节 下丘脑和垂体
(Hypothalamus and Hypophysis)
下丘脑(Hypothalamus)位于丘脑下方，第三脑室的两侧。垂体(Hypophysis and pituitary)位于大脑底部，按其胚胎发育、形态和功能的不同，分为垂体前叶和后叶两大部分，垂体前叶为腺垂体(adenohypophysis)，垂体后叶为神经垂体(neurohypophysis)。下丘脑与垂体在结构和功能上密切联系，把机体的神经与体液调节整合起来，对全身激素的分泌和代谢过程发挥调控作用。根据下丘脑和垂体结构和功能联系的特征，将其分为下丘脑-腺垂体和下丘脑-神经垂体两个功能系统。
一、下丘脑和腺垂体
(The hypothalamus and adenohypophysis)
（一）下丘脑神经内分泌细胞及其与腺垂体的联系
下丘脑神经内分泌细胞(neuroendocrine cell)是指下丘脑具有内分泌功能的神经元。其分泌的激素称为神经激素。本世纪60年代初Halasz提出在下丘脑基底部存在下丘脑促垂体区(hypophysiotropic area)，主要包括正中隆起、弓状核、视交叉上核、腹内侧核、视周核等。这里的神经元具有内分泌功能，同时又与中脑边缘系统以及大脑皮层等处发出的神经纤维构成突触，接受中枢神经系统的控制，将大脑等处传来的神经信号通过换能转变为激素信号，构成了下丘脑神经内分泌系统(hypothalamic neuroendocrine system)。下丘脑神经内分泌细胞按其形态不同分为神经内分泌大细胞(magnocellular neuroendocrine，MgC)及神经内分泌小细胞(parvocellular neuroendocrine，PvC)。MgC起自视上核和室旁核，合成垂体后叶激素。PvC起源于弓状核、腹内侧核、背内侧核、视前区等部位，这类神经元末梢终止于正中隆起，分泌各种释放激素和释放抑制激素，经垂体门脉控制腺垂体的功能，构成了下丘脑-腺垂体功能系统(hypothalamus-adenohypophysial functional system)。
下丘脑与腺垂体之间的下丘脑垂体门脉系统(hypothalamic-hypophysial portal system)类似肝脏的门脉系统。这一循环特点，保证了下丘脑促垂体神经内分泌细胞的轴突末梢与门脉系统的第一级毛细血管网接触，将促进或抑制垂体的神经激素释放入垂体门脉系统，然后，沿垂体柄下行，在垂体前叶第二级毛细血管网释放出来，从而调节腺垂体激素的分泌（图12-5）。这是神经通过影响垂体，从而调控全身其他内分泌器官的一条非常重要而独特的血液循环途径，即所谓的门脉递质学说(portal vessel-chemo transmitter hypothesis)。用此学说可以解释许多中枢神经系统活动引起腺垂体分泌变化的现象，如鸽子见到镜中自己的形象引起排卵，紧张的考试使考生血中ACTH增加，情绪不安导致妇女月经不调等。最近研究发现从腺垂体到下丘脑也存在门脉血管，它起着腺垂体激素对下丘脑的反馈性调制作用。
（二）下丘脑调节肽及其调节
1．下丘脑调节性多肽 下丘脑促垂体区正中隆起等部位的内分泌细胞均属于肽能神经元，分泌调节腺垂体内分泌活动的肽类激素，称为下丘脑调节性多肽(hypothalamic regulatory peptide)。已知的下丘脑调节肽有九种，其中化学结构已明确的有五种，称为"激素"；化学结构尚未清楚的有四种，暂称"因子"。下丘脑释放的调节性多肽及其化学性质和主要作用见表12-2。
表12-2 下丘脑调节肽的种类、化学性质和主要作用
种类 英文缩写 化学性质 主要作用
促甲状腺激素释放激素 TRH 三肽 促进TSH和PRL释放
促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 41肽 主要促进ACTH释放，也促进醛固酮分泌。
促性腺激素释放激素 GnRH 10肽 促进LH和FSH释放
生长激素释放抑制激素 GHRIH 14肽 抑制GH、TSH、LH、FSH、PRL、ACTH等分泌
生长激素释放激素 GHRH 44肽 促进GH释放
催乳素释放因子 PRF 促进PRL释放
催乳素释放抑制因子 PIF 多巴胺？ 抑制PRL释放
促黑激素释放因子 MRF 促进MSH释放
促黑激素释放抑制因子 MIF 抑制MSH释放
下丘脑调节肽还可在中枢神经系统其他部位和组织器官中产生，如杏仁核、海马、中脑、松果体、肾上腺、胃、肠、胰等，具有复杂的垂体外效应。
2．下丘脑激素分泌的调节 反馈调节仍是下丘脑激素分泌的主要调控方式。其特点是层次多，既受下级靶腺分泌激素的长反馈(long-loop feedback)调节；又受腺垂体分泌激素的短反馈(short-loop feedback)调节；还有下丘脑自身超短反馈(ultrashort-loop feedback)调节。
下丘脑是神经-内分泌信息传递的枢纽。它接受来自边缘系统、大脑皮质、丘脑及脊髓等各方面传来的神经信息，因此，神经递质可通过直接或中间神经元的作用对下丘脑肽能神经元激素的分泌发生调节。例如，当机体受到寒冷刺激，可激发中枢神经系统产生去甲肾上腺素，从而增加TRH分泌，使TSH分泌增加。这是机体通过神经内分泌系统导致寒战和动员自由脂肪酸产热的重要机制之一。参与调节下丘脑肽类激素分泌的神经递质种类繁多，大致分两类：一是肽类物质，如脑啡肽、P物质、神经降压素、β-内啡肽、血管活性肠肽及胆囊收缩素等；二是单胺类物质，如多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)等。三种单胺类递质对某些下丘脑调节肽分泌的影响见表12-3。
表12-3 单胺类神经递质对下丘脑调节肽分泌的影响
单胺类递质 TRH GnRH GHRH CRH PRF
NE - - - ˉ ˉ
DA ˉ ˉ（一） - ˉ ˉ
5-HT ˉ ˉ - - -
NE：去甲肾上腺素 DA：多巴胺 5-HT：5-羟色胺 -：分泌增加
ˉ：分泌减少 （一）：不变。
（三）腺垂体激素
腺垂体是体内最重要的内分泌腺。其含有五种不同的内分泌细胞，至少分泌七种激素，它们是生长激素(growth hormone，GH或somatotropin)、催乳素(prolactin，PRL)、促黑激素(melanocyte-stimulating hormone，MSH)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和两种促性腺激素：促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(luteinizing，LH)。其中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和促性腺激素均有各自的靶腺，分别形成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴、下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴，以及下丘脑-腺垂体-性腺轴，通过靶腺发挥作用。而生长激素、催乳素及促黑激素没有靶腺，直接调节机体生长、乳腺发育与黑色细胞等活动（图12-6）。由此可见，腺垂体的作用广泛而复杂。如果垂体前叶遭到破坏，后果是极其严重的。在临床上见到产后大出血破坏垂体前叶的妇女，乳房不分泌乳汁、毛发脱落、月经停止、身体疲乏、怕冷；严重的病例，任何轻微的感染或意外事件将使其丧生。另外，下丘脑-腺垂体-靶腺轴在内分泌疾病的诊断治疗中也非常重要，因为病症可能表现在靶腺机能失调，而病根有时却在腺垂体或下丘脑。
1．生长激素
（1）化学性质 人的生长激素(hGH)含有191个氨基酸，分子量为22 000，其化学结构与人催乳素相似，故具有弱的催乳素作用。腺垂体生长激素分泌细胞约占垂体前叶细胞总数的30%～40%，所以，GH是腺垂体中含量最多的激素。在安静空腹状态下，正常成人血浆中GH浓度为1.6～3ng/ml，儿童或青春期可达6ng/ml。因长时间饥饿使体内蛋白及糖储存减少后，GH可达50ng/ml。血中GH半衰期仅为20～25min，而IGF-I半衰期可长达20h，这大大延长了GH的作用时间。
（2）生物学作用 GH的主要作用是促进物质代谢和影响机体各个器官组织细胞的生长发育，对骨骼、肌肉及内脏器官的作用尤为明显，因此，GH也称为躯体刺激素(somatotropin)。生长激素还参与机体的应激反应，是机体重要的"应激激素"之一。
1）促生长的作用 机体的生长受多种因素的影响，GH对出生后婴幼儿至青春期的发育至关重要。幼年动物切除垂体后，生长立即停止，如及时补充GH仍能正常生长。人幼年期GH分泌不足，则生长发育迟缓，甚至停滞，身材矮小，但智力正常，称为侏儒症(dwarfism)；若GH分泌过多，则生长发育过度，身材高大，引起巨人症(giantism)。成年后GH过多，由于骨骺已钙化融合，长骨不再生长，只能刺激肢端骨、面骨及其软组织异常增生，出现手足粗大、下颌突出和内脏如肝与肾增大，形成肢端肥大症(acromegaly)。
GH的促生长作用是由于它能促进骨、软骨、肌肉以及其他组织细胞分裂增殖，蛋白质合成增加。然而，离体软骨培养实验发现，GH对软骨的生长并无直接作用，其促生长作用主要依靠生长介素(somatomedin，SM)的介导。生长介素是由GH诱导靶细胞，特别是肝脏产生。因其化学结构及促生长作用与胰岛素相似，又称为胰岛素样生长因子(insulin-like gowth factor，IGF)。目前，已分离出两种生长介素，即IGF-I和IGF-II。GH的促生长作用主要由IGF-I介导。IGF-II主要在胚胎期产生，对胎儿生长起重要作用。IGF-I是一种含有70个氨基酸的多肽，分子量为7 500。肝脏产生的IGF-I释放入血液后，与血中载体蛋白结合，输送至全身发挥作用。而在其他组织，如骨、肌肉、肾及心等产生的IGF-I则经旁分泌或自分泌方式，促进内脏器官的生长，但对脑组织发育一般无影响。血中的IGF-I含量取决于GH的水平，青春期随着生长素分泌增多血中IGF-I浓度明显增加，肢端肥大症患者血中IGF-I明显增高，而侏儒症患者血中IGF-I浓度及组织对IGF反应性均明显降低。IGF-I的分泌和作用还受个体营养状态和其他激素的影响，营养不良的儿童即使在血浆GH浓度升高的情况下，IGF-I的分泌仍减少。雌激素能刺激子宫和卵巢细胞分泌IGF-I。
生长介素最主要的作用是通过促进钙、磷、钠、钾、硫等元素及氨基酸进入软骨组织，加速DNA和RNA的翻译和转录，使蛋白质合成增加，从而促进软骨组织增殖和骨化，使长骨生长。另外，生长介素还能刺激多种组织细胞（肌肉、肝、脂肪以及成纤维细胞等）有丝分裂，加强细胞的增殖。
生长激素促生长作用还依赖于胰岛素和饮食中的碳水化合物。切除胰腺和食物中缺少碳水化合物的动物生长激素不再促其生长。这是因为机体生长代谢需要糖提供能量，以及胰岛素促进葡萄糖和氨基酸转运入胞的作用。
多种激素影响机体的生长发育，将它们的作用及其作用机理总结为表12-4。
表12-4 激素与生长
激素 主要作用
生长激素 主要促进出生后的生长：诱导前体细胞分化和刺激肝脏分泌IGF-I，IGF-I促进细胞分裂和蛋白合成
胰岛素 刺激胚胎生长；增加IGF-I分泌，促进出生后的生长；增加蛋白合成
甲状腺激素 加强生长激素的分泌和作用，对中枢神经系统的发育起允许作用
睾酮 促进青春期生长：主要刺激生长激素分泌，引起骨骺闭合；刺激男性蛋白合成
雌激素 刺激青春期GH分泌，引起骨骺闭合
皮质醇 抑制生长，促进蛋白分解
2）对代谢的影响 GH通过IGF-I介导调节机体的物质与能量代谢。①蛋白代谢 GH直接促进氨基酸入胞，加速DNA转录和RNA翻译，增加体内蛋白合成；同时通过增强脂肪酸氧化供能，减少蛋白分解，以增加体内，特别是肌肉的蛋白质含量；②脂肪代谢 GH促进脂肪组织分解，加强脂肪酸向乙酰辅酶A的转换，使机体能源由糖代谢向脂代谢转移。如GH过多时则动用大量脂肪，使肝脏产生乙酰乙酸增多，导致酮血症；③糖代谢 GH通过降低了骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的吸收、增加肝脏糖异生，及其"抗胰岛素效应"，而降低葡萄糖利用，使血糖升高。抗胰岛素效应是指由于GH导致血中脂肪酸增加，从而消弱胰岛素增加组织利用葡萄糖的能力，和降低了骨骼肌和肝脏对葡萄糖敏感性的现象。由GH分泌增高引起高血糖所造成的糖尿，称为垂体性糖尿(diabetogenic)。
（3）分泌的调节 人的GH分泌呈现明显的昼夜节律波动。在觉醒状态下，GH分泌较少，一般在睡眠后1～4h（慢波睡眠期）GH分泌达高峰，以后渐降低，分泌的量与年龄有关。GH夜间分泌量占全日分泌总量的70%，儿童分泌量多，随年龄增长而减少，50岁以后，GH的这种睡眠分泌高峰消失。另外，GH的分泌还受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)与生长抑素(GHIH)的双重调节。正常情况下GHRH的调节作用占优势，促进GH的释放。GH的脉冲式分泌与GHRH的脉冲式释放同步。给正常人使用GHRH可引起GH快速释放，30min达高峰并持续60～120min。而GHIH只是在应激状态下GH分泌过多时发挥抑制性调节作用。有研究表明血中的IGF-I能刺激下丘脑释放GHIH，从而抑制GH的分泌；IGF-I还能直接抑制体外培养的腺垂体细胞的GH基础分泌及GHRH刺激所引起的GH分泌，可见IGF-I可分别通过下丘脑和腺垂体两个水平对GH的分泌进行负反馈调节（图12-7）。其他因素对GH分泌的影响见表12-5。
2．催乳素
催乳素(PRL)是含199个氨基酸的多肽激素，分子量22 000，由腺垂体催乳素细胞合成和分泌。PRL与hGH来自共同的激素前身物质，两者分子结构十分相似，因此，PRL也具有微弱的GH的作用。在垂体中PRL的含量只有GH的1/100。成人血浆中PRL水平很低，<20ng/ml，但在妊娠和哺乳期则显著增高达200ng/ml。PRL半衰期约为20min。
（1）生物学作用 PRL作用极为广泛，并随动物种属不同而有差异。
1）对乳腺的作用 人PRL具有刺激妊娠期乳腺生长发育，促进乳汁合成分泌并维持泌乳的作用。女性乳腺发育分为青春期、妊娠期和哺乳期。不同时期有不同的激素发挥作用。在青春期乳腺的生长发育主要依赖雌激素、孕激素、生长素、甲状腺激素、皮质醇，以及PRL等激素的协同作用；在妊娠期雌激素、孕激素及PRL一起进一步促进乳腺增生，使乳腺具备了泌乳的能力，但不泌乳。这是因为此时血中雌激素与孕激素水平较高，两者与PRL竞争乳腺细胞受体，使PRL暂时失去作用；分娩后来自胎盘的雌激素和孕激素突然降低，这时PRL立即发挥泌乳作用，并维持哺乳期乳汁的继续分泌。
2）对性腺的作用 PRL对性腺的调节作用比较复杂。其对女性性腺的主要作用是：①抑制腺垂体促性腺激素（FSH和LH）对卵巢的作用，从而防止哺乳期女性排卵；②与黄体生成素(LH)协同，促进黄体形成，维持孕激素分泌；③通过上调LH受体，加强LH促排卵、黄体生成，以及孕、雌激素分泌的作用。但大剂量PRL则抑制卵巢雌激素和孕激素的合成。另外，在睾酮存在的情况下，PRL促进男性前列腺素及精囊的生长，增强LH对睾酮间质细胞的作用，使睾酮的合成增加。
在应激状态下，PRL、GH及ACTH分泌增加。它们是应激反应中腺垂体分泌的三大激素。再者，PRL协同某些细胞因子促进淋巴细胞增殖，使B淋巴细胞分泌IgM和IgG，因此，PRL也参与机体免疫功能的调控。
（2）PRL分泌的调节
下丘脑分泌的催乳素释放因子(PRF)与催乳素释放抑制因子(PIF)分别促进和抑制PRL的分泌。下丘脑内侧基底部单胺神经元与PIF神经元发生突触联系，神经递质多巴胺促进PIF分泌，从而减少PRL的分泌；5-羟色胺则促进PRF分泌，使PRL分泌增加。正常情况下，下丘脑对PRL的分泌主要起抑制作用，多巴胺是最重要的抑制因子。现有人认为PIF可能就是多巴胺。另外，婴儿吸吮乳头通过典型的神经内分泌反射引起PRL大量分泌，促使乳腺分泌乳汁，以利于哺乳。
3．促黑（素细胞）激素
促黑激素(MSH)属多肽类激素，其结构与功能均与ACTH有密切关系，可能由腺垂体同类细胞分泌，两者也都接受血中肾上腺皮质激素负反馈调节。MSH主要作用是促进黑素细胞中酪氨酸酶的合成和活化，催化酪氨酸转变为黑色素，使皮肤、毛发、虹膜等部位颜色加深。肾上腺皮质功能不足的患者，负反馈作用减弱，使MSH分泌增多，发生皮肤色素沉着。下丘脑促黑激素释放因子(MRF)和促黑激素释放抑制因子(MIF)分别促进和抑制MSH的分泌。
腺垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)在本章第三、四节中详细讨论。促性腺激素释放（FSH和LH）在第十三章第一、二节中介绍。
二、下丘脑和神经垂体
(The hypothalamus and neurohypophysis)
（一）下丘脑-神经垂体结构功能联系
下丘脑视上核(supraoptic nucleus，SON)、室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，主要由神经内分泌大细胞(MgC)组成，其合成和分泌神经激素：血管升压素(vasopressin，VP)和催产素(oxytocin，OXT)。视上核和室旁核神经元轴突构成的下丘脑-垂体神经束(hypothalamo -hypophysial nerve tract)（图12-5），穿过正中隆起内带投射到神经垂体。神经垂体主要由下丘脑-垂体神经束的无髓神经末梢与神经胶质细胞分化的神经垂体细胞组成，不含腺体细胞，不能合成激素，只是储存和释放下丘脑内分泌细胞分泌的神经激素的部位。因此，神经垂体被视为下丘脑的延伸部分，构成了下丘脑-神经垂体功能系统(hypothalamus- neurohypophysial pathway)。
（二）神经垂体激素的种类与生物合成
神经垂体激素分为血管升压素(VP)或称为抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)，和催产素(OXT)。两者都是九肽，只是第三与第八位氨基酸残基不同。人的VP第八位氨基酸为精氨酸，是升压作用所必需的，因此，称为精氨酸血管升压素(arginine vasopressin，AVP)。
VP和OXT都是由SON和PVN产生。SON以产生VP为主，PVN以OXT为主。VP和OXT先在核蛋白体上形成激素原后，与同时合成的神经垂体运载蛋白形成颗粒状复合物，包装在囊泡内。这些含激素的囊泡沿下丘脑-神经垂体束通过轴浆运输到神经垂体储存。当SON和PVN胞体受到刺激而兴奋时，产生电冲动沿下丘脑-神经垂体束下行，使末梢去极化，增加细胞膜对Ca2+的通透性，Ca2+快速内流使激素以出胞方式释放出来，由血液运至靶细胞发挥作用。
（三）神经垂体激素的生物学作用
1．血管升压素 生理状态下血液中VP浓度很低，仅为1.0～1.5ng/L，半衰期为6～10min，对正常血压没有调节作用。但当机体大失血时，VP释放量明显增加，对升高和维持动脉血压起重要作用。研究报道当血容量降低15%～25%时，血管升压素的分泌率有时可高达正常量的50倍。血管升压素的主要生理作用是增加肾脏远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的重吸收，增加尿的浓缩，产生抗利尿效应。因此又称其为抗利尿激素。目前比较明确的VP受体有V1和V2两型，V1受体主要分布于血管平滑肌，作用是使血管收缩；V2受体主要分布于肾脏远球小管和集合管，其效应是抗利尿作用。垂体分泌血管升压素障碍可引起尿崩症(diabetes insipidus)，每日尿量达5～10L。有关血管升压素作用机理和分泌的调节，详见第四章第四节和第九章第五节。
2．催产素 主要作用是促进乳腺排乳和刺激子宫收缩。
（1）对乳腺的作用 哺乳期乳腺主要在PRL的作用下不断分泌乳汁并将其贮存在腺泡中。当乳腺腺泡周围肌上皮细胞收缩时，腺泡压力增加，使乳汁从腺泡经输乳管由乳头射出，此过程为射乳(milk ejection)。射乳是一种典型的神经内分泌反射，OXT在其中起重要作用。射乳反射的基本过程是吸吮乳头的感觉信息经传入神经传至下丘脑兴奋OXT神经元，神经冲动沿下丘脑-垂体束下行至神经垂体，使OXT释放入血，引起乳腺肌上皮细胞收缩，乳腺排乳。另外，OXT对乳腺也有营养作用，维持哺乳期乳腺不致萎缩。
（2）对子宫的作用 OXT可与子宫平滑肌细胞上特异受体结合，使Ca2+大量内流，提高胞内Ca2+浓度，通过钙调蛋白和蛋白激酶的作用，诱发子宫平滑肌细胞收缩。但此种作用与子宫功能状态有关。OXT对非孕子宫作用较弱，而对妊娠子宫作用较强。雌激素可提高子宫对OXT的敏感性，而孕激素的作用相反。特别在妊娠晚期，随着血中雌激素与孕激素比值的升高，子宫平滑肌对OXT的敏感性迅速增加，有利于分娩时子宫的阵发性收缩。再者，在分娩过程中胎儿刺激子宫颈也可促进OXT分泌，有助于子宫的进一步收缩。总之，OXT在分娩的全过程中均发挥重要作用。