第十二章 内分泌系统
2011-06-08 18:29:38   来源：   作者：  评论：0 点击：

本章导读当熟知了人体各器官系统在神经系统调控整合下，齐心协力地奏出动听的"生命进行曲"后，您知道人体内的内分泌系统是如何工作的吗？内分泌系统由人体各内分泌腺和分布于全身各组织的内分泌细胞组成，它通过分泌高效能的化学物质──激素来实现其对机体生理功能和内环境稳态的调控作用。别看它们其貌不扬，但在调节机体的新陈代谢、生长发育和生殖与行为等方面具有惊人的本领，是维持基本生命活动必不可少的。人体内六个主要的内分泌腺是脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺的胰岛、肾上腺及性腺。脑垂体作为内分泌腺的"首领"，除通过释放促激素有的放矢地管理着甲状腺、肾上腺及性腺外，还分泌某些专门负责骨骼生长、乳腺成熟与泌乳、命令黑色素细胞工作、管理肾脏排尿、升高血压和催产的激素。甲状腺激素不像脑垂体激素那样专职，它的作用广泛，全面指挥和影响着人体各项生理功能，例如通过促进新陈代谢，命令蛋白质、脂肪、糖类充分"燃烧"，释放出维持生命的能量；并与生长激素相互配合，让身体长得更健美结实；还能加强心跳，提高消化力，防止贫血，增强大脑智力和肌肉收缩。胰腺中的胰岛分泌胰岛素和胰高血糖素，两者相互协调与制约，共同维持机体血糖的平衡。肾上腺分泌的盐、糖皮质激素分别调控着机体三大营养物质及水盐代谢，并在应激、造血、抗炎与抗过敏，以及升高血压等方面发挥重要作用。肾上腺髓质分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素作为强心剂，在生命垂危时维持血压和加强心脏的收缩。甲状旁腺激素、降钙素和维生素D这三种激素默契配合，调节正常钙、磷代谢，从而维持骨骼坚硬的性质。另外，健康人体内的前列腺素及褪黑素能配合其他内分泌腺一起工作，协调体内的许多生命环节。身体内的内分泌腺分散地定居于身体各处，但它们的工作并不是独立的，而是同机体其他器官一样，受人体生命活动的最高"司令部"大脑皮层的统帅。大脑与内分泌腺之间的联系非常巧妙，一种方式是由脑发出神经直接支配内分泌腺；另一种是通过下丘脑内分泌细胞分泌激素指挥脑垂体，再由脑垂体运用它的激素管辖其他靶腺；相反，其他内分泌腺又通过反馈机制影响腺垂体或下丘脑的功能。这就保证了内分泌腺可根据机体实际需要合成释放激素，维持血中激素的动态平衡，从而保持了机体内环境的稳定。由上可见，内分泌是人体内一个多么奇异深邃的系统，具有各式各样的奇异功能。一旦某个内分泌腺发生疾病，将会引起一些稀奇古怪的病症。人们常说的巨人症、侏儒症、肢端肥大症、尿崩症、呆小病，糖尿病、骨质疏松及佝偻病??；还有不太熟悉的柯兴氏综合症、阿狄森氏病、西蒙氏病等都是相应的内分泌激素紊乱的结果。所以在学习内分泌生理学知识的过程中要结合分析临床病症，为今后学习内分泌病理学、内分泌药理学以及临床内分泌学奠定扎实的基础。二十世纪70年代以后，随着内分泌基本理论与激素测定技术的突破，内分泌学进入了一个蓬勃发展的新时代。新激素、新理论、新病种层出不穷，多项科研成果荣获了世界最高的诺贝尔生理学医学奖。因此，医学生在学习内分泌生理学基本知识的同时，要结合目前内分泌学领域新知识、新理论、新技术发展迅速并具有广阔应用前景的特征，进行创新性、研究性地学习是非常重要的。
第一节 概述
(Overview)
内分泌系统是由机体各内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞所构成的信号系统。它既能独立地完成信息传递，又能与神经系统在功能上紧密联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境的相对稳定，以适应内、外环境的变化。人体内主要的内分泌腺包括脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺及松果体和胸腺。内分泌细胞广泛分布于各组织器官中，如消化道粘膜、心、肺、肾、皮肤、胎盘，以及中枢神经系统的下丘脑等。这些内分泌腺或内分泌细胞依靠分泌一类高效能的生物活性物质──激素(hormone)，在细胞与细胞之间进行化学信息传递，发挥其调节作用。内分泌系统庞大，分泌的激素种类繁多，作用广泛，涉及到生命进程中的所有组织器官。人的内分泌系统主要调节机体的新陈代谢、生长发育、水及电解质平衡、生殖与行为等基本生命活动，还参与个体情绪与智力、学习与记忆、免疫与应激等反应。
随着内分泌学研究的迅速进展，发现越来越多的非内分泌细胞也能分泌化学信息物质，例如神经细胞分泌的肽类，组织细胞产生的前列腺素与生长因子，大鼠和人心房肌细胞提取的心房钠尿肽、血管内皮细胞分泌的NO和内皮素，以及由免疫活性细胞分泌的细胞因子等。它们是否应包括在激素范畴中，尚在争议。随着动物向高级阶段进化，在细胞之间传递信息的物质将会多种多样，错综复杂。研究认为人体所有细胞都有产生激素的共同基因，都具有合成和分泌激素的潜能。这扩展了激素的内涵与界限并对内分泌系统和激素的概念提出了新挑战。
大多数激素由内分泌细胞分泌后，经血液运输至远距离的靶组织或靶细胞发挥作用，这种作用方式称为远距分泌(telecrine)；有些内分泌细胞分泌的激素经组织液直接弥散至邻近细胞而发挥作用，称为旁分泌(paracrine)；下丘脑有某些神经内分泌细胞分泌的激素经神经纤维轴浆运输至末梢释放入血，称为神经分泌(neurocrine)，所分泌的激素称为神经激素(neurohormone)；另外，有些激素分泌后在局部扩散又反馈作用于产生该激素的内分泌细胞本身，这称为自分泌(autocrine)（图12-1）。
一、激素的分类
(Classification of hormones)
激素来源复杂，种类繁多，分类多样（表12-1）。现按其化学性质分为三大类。
（一）蛋白质和肽类激素 该类激素分别由三个氨基酸到小分子蛋白质组成，主要包括下丘脑调节肽、胰岛素、降钙素、胃肠激素、腺垂体及神经垂体激素、甲状旁腺激素等。
（二）胺类激素 主要为酪氨酸衍生物，包括甲状腺和肾上腺髓质激素。
（三）类固醇激素 主要有肾上腺皮质激素与性腺激素。另外，胆固醇的衍生物──1，25-二羟维生素D3也被归为固醇类激素。
此外，前列腺素广泛存在于各种组织中，由花生四烯酸转化而成，称为脂肪酸衍生物激素。
表12-1 内分泌腺、激素、作用和化学性质
内分泌腺 激素名称(英文缩写) 作用 化学性质
下丘脑 促甲状腺激素释放激素(TRH) 促进TSH和PRL的分泌 三肽
促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 促进ACTH的释放 41肽
生长激素释放激素(GHRH) 促进生长激素的释放 44肽
生长激素释放抑制激素(GHIH) 抑制生长激素的释放 14肽
催乳素释放因子(PRF) 促进PRL的释放 肽类
催乳素释放抑制因子(PIF) 抑制PRL的释放 多巴胺？
促黑素细胞激素释放因子(MRF) 促进MSH的释放 肽类
促黑素细胞激素释放抑制因子(MIF) 抑制MSH的释放 肽类
促性腺激素释放激素(GnRH) 促进LH和FSH的释放 十肽
腺垂体 生长激素(GH) 促进蛋白质合成和全身大部分组织细胞生长 蛋白质
促甲状腺激素(TSH) 促进甲状腺激素的合成释放 糖蛋白
促肾上腺皮质激素(ACTH) 促进肾上腺皮质激素合成释放 39肽
催乳素(PRL) 促进女性乳房发育和泌乳 蛋白质
促卵泡激素(FSH) 促进卵泡生长和精子成熟 糖蛋白
黄体生成素(LH) 促进睾酮合成、黄体生成和雌、孕激素分泌 糖蛋白
促黑素细胞激素(MSH) 作用于黑素细胞、促进黑色素生成 18肽
神经垂体 抗利尿激素(ADH)（又称血管升压素VP） 促进肾脏对水的重吸收、血管收缩、升高血压 九肽
催产素(OXT) 引起射乳反射、妊娠子宫收缩 九肽
甲状腺 甲状腺激素(T4，T3) 增加机体组织细胞代谢率 胺类
降钙素(CT) 促进骨钙沉积、降低细胞外液Ca2+浓度 32肽
甲状旁腺 甲状旁腺激素(PTH) 增加肠、肾对Ca2+的吸收、促进骨钙释放、调控血浆Ca2+浓度 蛋白质
肾上腺皮质 糖皮质激素（皮质醇） 调节糖、蛋白质、脂代谢，抗炎、抗过敏等作用 类固醇
盐皮质激素（醛固酮） 增加肾对Na+的重吸收、促进K+、H+的分泌 类固醇
肾上腺髓质 肾上腺素、去甲肾上腺素 类交感效应 胺类
胰岛 胰岛素 降低血糖、促进蛋白质脂肪的合成 蛋白质
胰高血糖素 促进肝糖原分解、糖异生、升高血糖 29肽
睾丸 睾酮 促进男性生殖系统发育、促进维持男性第二性征 类固醇
卵巢 雌激素 促进女性生殖系统、乳房发育，促进维持女性第二性征 类固醇
胎盘 人绒毛膜促性腺激素(HCG) 促进黄体生成和分泌雌孕激素 糖蛋白
肾脏 1，25-二羟维生素D3 增加小肠对钙的吸收 类固醇
心脏 心房钠尿肽(ANP) 增加肾脏Na+的排泄、降低血压 21肽
胃肠 胃泌素 刺激胃酸分泌 17肽
胰泌素 刺激胰腺细胞分泌HCO3-和水 27肽
胆囊收缩素(CCK) 促进胆汁浓缩和胰酶释放 33肽
二、激素作用的一般特性
(General characteristics of hormone action)
激素虽然种类繁多，作用复杂，但在对靶组织发挥调节作用中，表现出某些共同特性。
（一）激素的信息传递作用
激素在内分泌细胞与靶细胞之间充当"化学信使(chemical messenger)"的作用，仅是将生物信息传递给靶细胞，从而加速或减慢、增强或减弱其原有的生理生化反应。例如，生长激素促进生长发育，甲状腺激素增强代谢过程，胰岛素降低血糖。在反应过程中，激素既不添加新成分、引起新反应，也不提供额外能量。
（二）激素的高效能生物活性
生理状态下激素在血液中浓度甚微，一般在nmol/L，甚至pmol/L浓度，但其作用却非常明显。这主要是激素与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促放大作用，形成了一个高效能的生物信息放大系统。例如，一分子的促甲状腺激素释放激素，可使腺垂体释放十万个分子的促甲状腺激素；0.1mg的促肾上腺皮质激素释放激素，可引起腺垂体释放1mg促肾上腺皮质激素，后者再引起肾上腺皮质分泌40mg糖皮质激素，放大了400倍。由此可见，如果内分泌腺分泌的激素稍有变化，即可引起机体功能明显改变。所以维持体液中激素水平相对稳定，对保证各组织器官功能正常极其重要。
（三）激素作用的相对特异性
激素的作用具有较高的组织和效应特异性，即某种激素由血液运输至全身各处后，虽然它们与全身组织细胞广泛接触，但仅选择性地作用于某些器官、组织及细胞，产生特定的生物学效应。激素作用的器官、组织或细胞，分别称为靶器官(target organ)，靶组织(target tissue)和靶细胞(target cell)。有些激素专一地选择性作用于某一内分泌腺体，该腺体则被称为激素的靶腺(target gland)。激素作用的特异性与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体有关。这种激素与靶细胞间的特异性关系是内分泌系统实现其调节作用的基础。体内各类激素作用的特异性差异很大，有的激素只作用于某一靶腺或靶细胞，如促甲状腺激素仅作用于甲状腺腺泡细胞，促进甲状腺激素分泌；而有些激素作用比较广泛，如生长激素、甲状腺激素等，几乎可影响全身大多数组织细胞的代谢过程，这主要取决于各种激素受体在体内分布的范围。
（四）激素间的相互作用
当多种激素共同参与调节机体某种生理活动时，激素间常出现协同作用(synergistic action)和拮抗作用(antagonistic action)。协同作用是指多种激素同时作用某一特定反应时，引起的效应比单独应用其中任何一种激素时的作用明显增强或减弱。肾上腺素和去甲肾上腺素对心脏的作用就是一个很好的例子。这两种激素中，每一种单独作用时可以增加心率，而以同一浓度共同作用时，则可以使得心率增加得更高，起到了协同作用；拮抗作用是指两种激素的效应相反，例如，胰岛素能降低血糖，而生长激素、肾上腺素、胰高血糖素以及糖皮质激素则起升高血糖的作用。另外，有的激素本身并不能直接对某些器官、组织的细胞产生生理效应，但它的存在却使另一种激素的作用明显增强，即对另一种激素的效应起支持作用，这种现象称为允许作用(permissiveness)。糖皮质激素对儿茶酚胺类激素具有显著的允许作用。糖皮质激素本身对心肌和血管平滑肌并无直接的收缩作用，但必须有它的存在，儿茶酚胺才能充分发挥其对心血管活动的调节作用。如果去除糖皮质激素，儿茶酚胺的缩血管作用大大减弱。近年来的研究发现，以上所述的激素间相互作用的机制十分复杂，可分别发生在受体、受体后的信息传递，以及胞内酶促反应等水平上。通过激素间的相互作用扩大了激素作用的范围，提高了激素调节作用的效力。
三、激素作用的原理
(Mechanisms of hormone action)
激素作用原理的研究是内分泌学基础理论研究的重要领域。近年来，随着分子生物学的发展，对二十世纪六十年代研究者提出的分别用来解释含氮类激素（蛋白质和肽类，以及胺类激素的统称）和类固醇激素作用机制的"第二信使学说"和"基因表达学说"，进行了不断的补充与完善，从而使我们对激素作用机制的认识更加深入。激素对靶细胞发挥调节作用的实质是受体介导的细胞信号转导机制。它大体包括三个基本环节：激素受体的活化、激素-受体复合物的信号转导，以及由所转导的信号引起的靶细胞的生物效应。
（一）激素受体的活化与调节
1．激素受体的活化 激素受体是指存在靶细胞中能识别并专一性结合某种激素，并引起各种生物学效应的功能蛋白质。各种激素都有其相应的特异性受体，而且同一细胞上可有多种激素受体。激素和受体结合形成的激素-受体复合物(hormone-receptor complex)，引起受体本身构型的改变，称为受体活化(receptor activation)。活化后的受体可直接通过影响细胞膜上离子通道、酶活性以及效应蛋白而启动激素的作用。激素与受体结合表现出以下特性：(1)特异性(specificity) 指受体能专一地与某种激素结合的特性；(2)饱和性(saturation)：激素受体的数量是有限的，如单个靶细胞上所含受体的数目通常在103~105之间。激素生物效应的强弱一般与结合受体的数量成正比。如细胞上所有受体结合部位均被激素占据，即为饱和。此时，激素的生物学作用达到上限；(3)竞争性(competition) 指化学结构相似的不同物质可以竞争性地与同一受体结合，这意味着增加其中一个物质的浓度可抑制另一种物质与受体的结合量；(4)亲和力(affinity) 指激素与其受体结合的能力。亲和力的不同表示同样的激素水平但与受体结合的量却不相同。"
2．激素受体的调节 指某些生理或病理因素对激素受体数量，以及受体与激素亲合力的影响。受体数量减少及亲和力降低称为受体下调(down-regulation)。反之，为上调(up-regulation)。激素受体经常处于不断合成和降解的动态平衡之中，这使受体的数量与激素的量相适应，从而调节靶组织对激素的敏感性和反应强度。当受体上调时，靶组织对激素反应的敏感性和强度增高；而下调时靶组织对激素反应的敏感性和强度降低，这是在受体水平发生的局部负反馈调节机制，对于维持激素-受体-反应之间动态平衡起重要作用。例如，胰岛素具有刺激靶细胞吸收葡萄糖的能力，但当血中胰岛素持续偏高时，又可使其受体下调，减弱胰岛素刺激细胞吸收葡萄糖的能力，从而维持血糖稳定。
受体调节机制非常复杂，尚不清楚。研究发现下调与激素-受体复合物内化(internalization)有关。现认为受体内化是指激素与受体结合，形成激素-受体复合物后入胞，并在细胞内被溶酶体降解的过程，也称受体介导性入胞作用(receptor-mediated endocytosis)。受体上调与储存在囊泡膜上的受体经出胞作用插入到细胞膜上有关。另外，受体也受编码受体基因表达的调控。
（二）激素受体介导的细胞信号转导机制
一旦激素与靶细胞上的受体结合，便启动细胞信号转导机制，从而引起生物学效应。细胞信号转导过程(signal transduction processes)是指从激素受体活化到细胞产生效应之间所发生的一系列复杂反应。根据激素受体在细胞中的定位，将其分为细胞膜受体(plasma-membrane receptor)和胞内受体(intracellular receptor)，它们分别通过不同的途径完成信号转导并产生生物学效应。
1．激素膜受体的信号转导
（1）G蛋白耦联受体途径
除甲状腺激素以外的其他蛋白质和肽类激素，以及胺类和前列腺激素属于非脂溶性物质，通过与膜受体结合而发挥作用。膜受体一般为跨膜糖蛋白，与激素结合后，必须通过胞膜中G-蛋白介导，调节效应器酶(effector enzyme)的活性，从而活化胞内第二信使实现其调节效应。G蛋白在膜受体和效应器酶之间发挥信息传递作用。所以，这类激素受体称为G-蛋白耦联受体(G-protein-coupled receptor)。这是目前所发现的作用最广泛的胞膜受体，它涉及到机体的各个组织器官。G蛋白重要的效应器酶有腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)、磷脂酶C(PLC)、磷酸二酯酶(PDE)和磷脂酶A2(PLA2)等。第二信使(second messenger)是将激素所携带的信息传递到细胞内，使之产生生理学效应的细胞内信使。根据G蛋白效应器酶以及胞内第二信使的不同，其主要反应途径包括：
1）AC-cAMP信号系统 1965年由Sutherland提出，主要内容是：激素为第一信使，带着内外界环境变化的信息，作用于靶细胞膜上的相应受体，经G-蛋白耦联，激活膜内腺苷酸环化酶(AC)，在Mg2+作用下，催化下ATP转变为环-磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，则细胞内的cAMP作为第二信使，激活cAMP依赖的蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase，PKA)，进而催化细胞内多种底物磷酸化，最后导致细胞发生生物效应，如细胞的分泌、肌细胞的收缩、细胞膜通透性改变，以及细胞内各种酶促反应等（图12-2）。
由G-蛋白活化的AC-cAMP介导的细胞反应系统是生物信息放大系统。一分子AC可以活化100个分子的cAMP，再经过二级放大100倍后，一分子激素引起100万个终产物产生。例如，一分子去甲肾上腺素能够引起肝脏产生和释放108个葡萄糖分子。这种生物信息放大系统是激素高效能性的基础。
G蛋白分为兴奋型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白(Gi)。Gs的作用是活化AC，使cAMP生成增多；Gi的作用是抑制AC的活化，使cAMP生成减少。有人提出细胞膜激素受体也分兴奋型(Rs)与抑制型(Ri)两种，他们分别与兴奋性激素与抑制性激素结合，分别启动Gs或Gi，再通过激活或抑制AC，使cAMP增加或减少而发挥作用。G蛋白是鸟苷酸结合蛋白，由α、β、γ三个亚基构成。α亚基为催化亚单位，其上有鸟苷酸(GDP)结合位点。当激素未与受体结合时，G蛋白的三个亚基呈聚合状态，α亚基与GDP结合，G蛋白无活性；当激素与相应的受体结合后，GTP取代α亚基上的GDP，使α亚基与β、γ亚基分离，结果使G蛋白活化，活化G蛋白的主要功能是激活或抑制效应器酶的活性。
２）PLC-IP3和DAG信号系统 胰岛素、催产素、催乳素以及下丘脑调节肽等与膜受体结合使其活化后，经G蛋白的耦联作用，激活膜内效应器酶-磷脂酶C(phosphoinositol-specific phospholipase C，PLC)，它使磷脂酰二磷酸肌醇(phosphatidylinositol biphosphate，PIP2)分解，生成三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)。IP3和DAG作为激素的第二信使，在细胞内发挥信息传递作用。IP3首先与内质网外膜上的Ca2+通道结合，使内质网释放Ca2+入胞浆，导致胞浆内Ca2+浓度明显增加，Ca2+与细胞内钙调蛋白(calmodulin，CaM)结合，激活蛋白激酶，促进蛋白质或酶磷酸化，从而调节细胞的功能活动。DAG的作用主要是它能特异性激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)。PKC与PKA一样可使多种蛋白质或酶发生磷酸化反应，进而调节细胞的生物学效应（图12-3）。
另外，现认为第二信使还有鸟苷酸环化酶(cGMP)和Ca2+。在胞内cGMP则激活蛋白激酶G(PKG)，使底物蛋白上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，诱导细胞生物学效应。Ca2+是机体内重要的第二信使，参与机体许多生理功能及病理机制的发生。
（2）酪氨酸蛋白激酶受体途径
胰岛素、生长激素、促红细胞生成素等激素受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase，PTK)活性，当激素与受体结合后，可使位于膜内区段上的PTK激活，进而使自身肽链和膜内蛋白底物中的酪氨酸残基磷酸化，经胞内一系列信息传递的级联反应，最后作用于细胞核内的转录因子，调控基因转录以及细胞内相应的生物学效应。
2．激素胞内受体介导的信号转导
细胞内受体分为胞浆受体与核受体。胞浆受体是存在于靶细胞浆中的特殊可溶性蛋白质，能特异性地与相应的激素结合，形成激素-受体复合物，然后使激素由胞浆转移至核内发挥作用。核受体是存在于核内能与相应激素结合，并对转录过程起调节作用的蛋白质。分子生物学技术研究发现，核受体是一条多肽链，分为激素结合结构域、DNA结合结构域和转录激活结构域。类固醇类激素分子量小，呈脂溶性，能透过细胞膜进入细胞，其中糖皮质激素受体主要位于胞浆；性激素受体分布于胞浆及核内；甲状腺激素与维生素D3受体定位于核内。胞内受体信号转导机制的基本过程是：激素进入细胞，在胞浆内与受体结合形成激素-受体复合物，受体蛋白发生构型改变，将激素转移到核内；然后，激素与核内受体结合形成激素-核受体复合物后，附着于DNA上，加强基因转录，促进新的mRNA和蛋白质表达，引起细胞相应的生物学效应（图12-4）。
研究发现上述细胞信号转导途径间在一个或多个水平上存在相互交叉现象，即cAMP信号通路中的活化分子参与调控基因转录过程，而类固醇激素也可作用到细胞膜引起非基因效应。