第九章 尿液的生成与排泄
2011-06-08 18:26:57   来源：   作者：  评论：0 点击：

二、肾单位不同部分的重吸收和分泌
(Reabsorption and secretion of the nephron)
（一）近端小管的重吸收和分泌
近端小管具有显著的被动和主动重吸收的性能，这是由于这段小管的细胞性质所决定的。正如图9-9所表明的，近端小管上皮细胞具有很高的代谢率，并且有大量的线粒体，以支持强有力的主动转运。此外近端小管细胞的腔膜面具有强大的刷状缘，扩大了膜表面积，并装配有离子通道和载体，所有这些都表明近端小管具有重要的重吸收作用。
1．Na＋、Cl－和水的重吸收：近端小管是水分和Na+的主要重吸收部位。肾小球滤过的水分和Na+在进入髓袢降支细段之前实际有2／3都被重吸收了。换句话说，在近端肾小管每天重吸收120L水分和17 000mmol/L的钠。根据近端小管重吸收的功能来看可以分为前后两段。在近端小管的前半段Na+主要是和葡萄糖、硫酸盐、氨基酸和有机酸等一起被重吸收。通过Na+耦联协同转运体，Na+与这些溶质进行跨管腔膜转运。例如，小管液中的Na＋和葡萄糖在与管腔膜上的Na+－葡萄糖协同转运体结合后，Na＋离子顺着电化学梯度携同葡萄糖同向转运进入细胞内。细胞内的葡萄糖通过扩散跨基侧膜进入血液。Na＋离子则籍助基侧膜上的Na＋－K＋泵的作用主动泵出细胞而进入细胞间隙，以保持细胞内Na＋浓度的低水平。由于小管液中Na＋不断地进入细胞内，又不断地被泵出至细胞间隙，使细胞间隙中的Na＋浓度升高，从而使渗透压升高。通过渗透压差，水进入细胞间隙。由于Na+和水进入细胞间隙，使间隙中的静水压增高，通过这一压力促使Na+和水分跨细胞间隙底部的基底膜进入相邻的毛细血管。
在近端小管后半段主要是对Na＋和Cl－的重吸收。Na+的重吸收是通过Na+-H+交换的反向转运完成的，而Cl－的重吸收是通过和阴离子的反向转运完成的。阴离子包括甲酸盐(formate)和草酸盐(oxalate)。进入细胞内的Cl-则通过K＋-Cl－同向转运和Cl－离子通道跨越基侧膜出细胞进入毛细血管。由于近端小管前半段对水的大量吸收，致使近端小管后半段小管液的高Cl－浓度，这样就提供了驱动力，使Cl－顺着浓度梯度以被动性扩散方式跨越紧密连接进入细胞间隙，再转运至毛细血管（图9-10）。
通常认为近端小管对水的重吸收取决于渗透梯度。但是根据实验观察，跨近端小管并不存在渗透压梯度。因为显微穿刺分析表明，沿着整个小管全长，小管液的渗透压基本上维持等张状态，和周围皮质间隙液呈现平衡。但为什么在近端小管对水能显著的重吸收呢？一个可能的解释是近端小管对水的重吸收是紧密地和溶质的重吸收相耦联。如果认为溶质重吸收可以是首先进行的话，溶质跨细胞的净运动在细胞的基侧膜外造成了一个轻度高张环境，而溶质从管腔被重吸收迁移出去便产生了轻度低张的小管液。尽管净渗透梯度可能相当小（3～4mOsm/Kg），但是在近端小管促进水重吸收已足够了。因此小管液通过跨上皮细胞和紧密连接两条途径不断进入细胞间隙，从而使细胞间隙静水压升高，而管周毛细血管压力较低，胶体渗透压较高，水便从细胞间隙进入毛细血管而被重吸收，但是近年来发现在近端小管上皮细胞的顶膜和基侧膜有大量水通道(AQP1)，它对水的重吸收，体液平衡和渗透压的调节起重要作用。
2．HCO3－的重吸收及H＋的分泌：HCO3－是机体的重要碱储备，是H＋的结合者，有抗酸作用。正常情况下，从肾小球滤过的HCO3－，约有85％是在近端小管被重吸收的，但是HCO3-的重吸收机制与其他溶质的重吸收机制有显著地差别（图9-11）。从现象上来看，实际上由肾小球滤过的HCO3－是完全不被重吸收的。整个的过程取决于管腔膜上Na+-H+交换的反向转运，血浆中的HCO3－ 以NaHCO3形式滤过到肾小管中，NaHCO3在小管液中解离为Na+和H CO3－。通过Na+-H+反向转运，H＋由细胞内被分泌到肾小管液中，Na+则进入细胞内。HCO3－很难透过管腔膜，在与小管液内的H＋结合生成H2CO3。H2CO3分解成CO2和H2O。CO2为脂溶性物质，极易跨膜扩散进入细胞。在细胞内碳酸酐酶的催化下，CO2与H2O结合生成H2CO3，并解离成H＋和HCO3－。HCO3－ 随Na＋被动转运回血液；H＋通过H＋-Na＋交换分泌入管腔。所以小管液中的HCO3－是以CO2的形式被重吸收的。
3．K＋的重吸收：肾小球滤过的K＋有80％是在近端小管被重吸收。但目前对K＋重吸收的机制尚未完全了解。K＋可以自由地从肾小球滤过，所以滤液中的K＋浓度和血浆中K＋浓度基本相等（4～5mmol/L）。由于小管滤液中K＋浓度低于管壁细胞内的K＋浓度，所以K＋的重吸收是逆浓度差的主动转运。又因为细胞内的K＋浓度比细胞外液高20～40倍，K＋顺着浓度差被动性扩散通过管周膜进入血液。
4．葡萄糖的重吸收：血浆葡萄糖的浓度处于正常水平时，滤液中的葡萄糖在近端小管中完全被重吸收。在管腔膜上它和钠一起进行协同转运。当Na＋顺着电化学梯度进行迁移时，利用钠的梯度作为能量来源，葡萄糖伴随着转运进入细胞。当细胞内葡萄糖浓度升高后，葡萄糖顺着浓度梯度从细胞扩散至间隙液，然后进入管周毛细血管（图9-9及9-12）。
5．其他物质的重吸收和分泌：肾小管滤液中氨基酸的重吸收与葡萄糖的重吸机制相类似，同样是通过和钠一起协同转运而重吸收的，可能二者的转运体有所不同。HPO42－、SO42－的重吸收可能也是与Na＋结合于同一转运体进行协同转运而重吸收的。正常时由肾小管滤出的微量蛋白质则通过肾小管上皮细胞的吞饮作用而被重吸收。
近端小管也是分泌有机酸和碱，如胆盐、草酸盐、尿酸盐和儿茶酚胺的重要部位。体内代谢的终末产物，以及有害的毒素和某些药物，如青霉素和水杨酸盐和大多数利尿药等都在近端小管被分泌到小管液中，由尿排出。由近端小管分泌的另一化合物是对氨基马尿酸(para-aminohippuric acid, PAH)，PAH是一个有机酸，流经肾脏可从血浆中清除90％，并将其排泄到尿中。排泄量是肾小球滤过和肾小管分泌的总和，体内不能产生PAH，只能从体外注入，所以临床上测定PAH的清除率可用以评估肾脏血浆流量。 （二）髓袢的重吸收和分泌
近端小管以后的肾单位部分是髓袢，髓袢主要是由三个功能不同的节段组成的：髓袢降支细段、升支细段和升支粗段。降支和升支细段有很薄的上皮细胞层，无刷状缘，细胞内几乎没有线粒体，代谢水平低（图9-13）。这些部分的功能特征有着很大的差别。简要地说，髓袢的降支对水具有很高的通透性，对溶质的通透性则很低。这意味着水跨降支细胞进入间隙，直到小管液和间隙液之间渗透压达到平衡为止。相反，升支的细段和粗段对水具有很低的通透性。升支粗段具有从小管液中主动重吸收钠的作用。升支的粗段具有很厚的上皮细胞，具有很高的代谢活性，除了主动重吸收钠外，对Cl-和K＋也具有主动重吸收作用。 大约有25％滤过的Na＋、Cl-和K＋是在升支粗段被重吸收的。其他的离子如钙、重碳酸盐和镁等也是在髓袢升支粗段进行重吸收的。
髓袢升支粗段重吸收钠的机制是：①升支粗段上皮细胞基侧膜上的Na+-K+-ATP酶（Na+－K+泵）是维持细胞内低Na+浓度的动力，有助于Na+的重吸收。②升支粗段中Na+跨管腔膜的迁移是以1Na+-2Cl--1K＋的协同转运体为介导的（图9-13）。管腔膜中这个协同转运体利用Na+顺浓度梯度扩散进入细胞释放的势能驱动K＋和Cl－逆着浓度梯度进入细胞而重吸收。③Na+、Cl－、K＋进入细胞后，Na+被Na+－K＋泵泵至组织间隙液，Cl-则经过氯通道进入组织液，K＋顺着浓度梯度被泄漏至管腔。 ④ K＋泄漏至管腔造成一个大约＋8mV的正电位。该正电位促进了阳离子Na+、K＋、Mg2＋和Ca2＋顺着电位差经细胞旁空间进入组织间隙液。
髓袢升支对水实际上是不通透的。所以在这一节段中仍然保持着大部的水分，尽管大量的溶质被重吸收。升支小管中液体在流向远端小管时变得很稀薄。这种水盐重吸收分离的现象是在不同条件下尿液稀释和浓缩的重要特征。
（三）远端小管和集合管的重吸收和分泌
远端小管在功能上可以分为"前段"和"后段"两部分。远端小管前段的转运特点基本上和髓袢升支转运特点相类似。主要是对水是不通透，但对NaCl能够重吸收（图9-14）。重吸收NaCl的驱动力是基侧膜的Na+-K+泵。它将Na+泵出细胞被重吸收回血液保证细胞内低Na+浓度。但是在这一节段中跨管腔膜的转运是通过电中性的Na+－Cl－同向转运体为介导的，这个转运体可被不同种类利尿药，如噻嗪类（双氢克尿噻）所抑制。
远端小管后段的细胞形态和通透性特征与集合管系统的细胞形态及通透性特征相类似。往往把这两部分合起来一起称之为"远端肾单位"。这两个节段具有两种不同的细胞类型：主细胞(principal cell)和闰细胞(intercalated cell)。主细胞重吸收NaCl和水，分泌K＋。闰细胞主要与分泌H＋有关。但也涉及有限的重吸收K＋。Na+跨管腔主细胞膜的转运是通过Na＋选择性离子通道易化扩散的方式进行的。在此节段所伴随的Cl－重吸收可能是由细胞旁路运作，被管腔负电位所驱动，此负电位是跨细胞转运Na+的结果。某些利尿药，包括氨氯吡脒(amiloride)、氨苯蝶啶(triamterene)等可抑制此节段Na+的重吸收，这主要是阻滞管腔膜Na+通道所致。
"远端肾单位"的一个重要特征是Na+和水的重吸收受激素的控制。尤其是盐皮质激素，醛固酮，它可刺激Na+的重吸收，主要部位是作用在皮质集合管。神经垂体激素，如抗利尿激素(ADH)，可刺激"远端肾单位"的全长重吸收水分。目前已建立了关于这两种激素作用的细胞机制，虽然某些细节尚不完全清楚，这将在下文进行详细论述。
H＋的分泌：远端小管和集合管闰细胞分泌H＋是通过H＋-ATP酶机制所介导的。它是一个主动转运过程。闰细胞能够逆着很大的浓度梯度，高达1 000:1进行运作分泌H＋。细胞内的CO2和H2O在碳酸酐酶催化下形成碳酸(H2CO3)，然后碳酸解离为H＋和HCO3－。H＋被分泌到管腔小管液中，HCO3－通过基侧膜被重吸收。每分泌一个H＋，就有一个HCO3－跨基侧膜重吸收。闰细胞分泌H＋使小管液H＋浓度增高，从而使尿液pH降低，它们在体液的酸碱平衡中起着重要的作用。
NH3的分泌：肾脏产生的氨(NH3)是由谷氨酰胺(glutamine)脱氨生成的。生成的NH3与铵离子(NH4＋)和H＋成平衡状态，如下式：
NH3＋H＋ NH4＋
NH3-NH4＋作为一对缓冲剂是以NH4＋的方式从尿中排出。NH3是一种脂溶性的物质，能从细胞间隙扩散到管腔。在此处与闰细胞分泌的H＋相结合。这个机制称之为"扩散性诱陷"(diffusion trapping)（图9-15），即NH3扩散入管腔，在此处被捕获与H＋相结合。由于形成的NH4＋是非脂溶性的，它们不能扩散出管腔。NH3连续地转变成NH4＋，结果通过浓度梯度使NH3连续地从间隙液向管腔扩散。
在机体慢性酸中毒时，NH3-NH4＋系统是增加H＋分泌的一个重要机制。在这种情况患者尿中NH4＋排泄增加。在NH4＋生成过程中可能需要有酶诱导的参与，因此，过程进行较为缓慢，但它是一个很重要的机制。

第四节 尿液的浓缩和稀释
(The concentration and dilution of the urine)
尿液的浓缩和稀释是指尿液的渗透压和血浆渗透压相比而言的。尿液的渗透压比血浆渗透压高表示尿已被浓缩，是为高渗尿。尿液渗透压比血浆渗透压低则表示尿已被稀释，是为低渗尿。如尿液的渗透压和血浆渗透压相等则为等渗尿。尿液的浓缩和稀释与水和溶质的重吸收有密切关系。当体内水过多时，尿液的渗透压可明显低于血浆渗透压，尿即被稀释，当体内缺水时，肾脏排出的尿液可明显高于血浆渗透压，尿液被浓缩。因此在正常条件下肾脏可排出稀释或浓缩的尿液，以便使血浆渗透压维持在300mOsm/L稳定的水平。当肾脏功能严重受损时，肾脏可完全丧失尿液浓缩和稀释的能力，此时不论体内缺水还是水过多，尿液的渗透压将和血浆渗透压相近，而机体可能出现严重的缺水、或水中毒。由此可见，肾脏浓缩和稀释尿液的功能对调节机体水的平衡具有极其重要的作用。
肾脏产生低渗尿在概念上容易理解，肾单位可简单地从小管液中重吸收溶质，而不重吸收水分。这正如前文所叙述的在髓袢升支，远端小管和集合管中所发生的现象。高渗尿的排泄较为复杂，需要把水分从小管液中重吸收，将溶质保留下来。由于水分只能被动重吸收，由渗透梯度所驱动。因此，肾脏必须能组建一个高渗环境，用以从小管液中移走水分。产生这种高渗环境髓袢结构是一个关键。因为所有脊椎动物都能产生稀释尿，只有鸟类和哺乳类动物的肾脏才能产生高渗尿。而只有这些动物肾脏才具有髓袢。怎样理解髓袢在这方面的功能呢？关键是认识髓袢作为一个逆流倍增器(countercurrent multiplier)而起作用。
一、肾脏尿液浓缩和稀释的原理
(The mechanism of the concentration and dilution of the urine)
尿液是在肾单位中逐渐形成的，而尿液的浓缩与稀释则与肾髓质细胞间隙环境的渗透压及调节远端小管和集合管功能的抗利尿激素有密切关系。而且常常用逆流交换与逆流倍增来解释。
（一）逆流交换与逆流倍增作用
在物理学上一个含有盐类溶液的"U"形连通管，其升降两支并列互相靠近，内中有流动方向相反的液体，称为逆流。如果在"U"形管底部加温。当水在升支中向上流动过程中，将有一部分热量逐渐放散到降支中去。这样升支中的水温越来越低。在降支中由于水向下流动过程中，不断吸收由升支所放出的热量。所以温度越向下越高。当水流到管底返折处，达最高值（倍增）。这种升降两管间热量进行扩散称为逆流交换(counter-current exchange)。由于这是在预先较高温度基础上加温的，所以热源的消耗较少。肾脏的髓袢和直小血管也呈"U"形排列，其作用与此相类似，只不过不是热量的扩散，而是溶质的扩散（图9-16）。另外在图9-17中的模型中也可见到，当含有溶质的液体从甲管进入，通过下面的弯曲折返而流入乙管，然后从乙管流出。在液体流动时，由于M1膜能主动将溶质从乙管泵入甲管，而且M1膜对水通透性很低，甲管中的液体当向下流动时，浓度就会不断增加，甲管下端溶液浓度达到最高。当液体从下往上流经乙管时，溶质浓度则不断降低。这样不论甲管还是乙管，溶液浓度自上而下均逐渐增高。这种由于逆流交换而形成顶端和底端较大浓度梯度的现象，即称为逆流倍增（counter-current multiplication）。如果有渗透浓度很低的溶液从丙管向下流动时，M2膜对水能通透而对溶质不通过，水就会因渗透作用而进入乙管。这样丙管中的溶质也是自上而下逐渐增加。
在肾脏结构中，髓袢降支细端与甲管相似，髓袢升支粗端与乙管相似，集合管则与丙管相似。髓袢升支粗段的通透性类似于M1膜，集合管的通透性类似于M2膜。因此，肾脏髓质部渗透梯度的建立可以用逆流倍增模型来解释。
（二）肾髓质间隙液高渗梯度形成原理
髓质间隙在尿的浓缩和稀释过程中起着决定性作用。髓质渗透压梯度给从髓袢降支细段到集合管终末部分的重吸收水分提供了驱动力。测定表明，髓质间隙液的成分主要是NaCl和尿素。这些溶质在髓质的分布是不均匀的。在皮质和外髓连接处的间隙液具有和血浆类似的渗透压（300mOsm/L）。其中溶质基本上是NaCl。间隙液的渗透压随着深入髓质而逐渐增加。在乳头处获得最大值的渗透压，约为1 200mOsm/L。此处溶质分布的通常认为是NaCl（约占600mOsm/L渗透压）和尿素（约占600mOsm/L）。
肾髓质间隙液高渗透压的形成则取决于下列因素。
1．在间隙环境中NaCl选择性积存：这是由于髓袢升支粗段管壁细胞对Na+主动重吸收及对Cl-继发性主动重吸收，将Na+和Cl-转运到髓质间隙，而对水通透很少，因而造成髓质高渗状态。集合管也可将少量NaCl主动转运至间隙，有助于髓质间隙渗透压的增高。
2．尿素扩散到髓质间隙保证高渗环境的形成和维持：肾脏不能合成尿素。尿素是作为蛋白质代谢产物由肝脏产生的，经过肾小球滤过进入小管液中。肾单位大部分节段，从近端小管到髓袢降支细段对尿素通透性很低，大部分尿素仍然保留在小管液中。到了内髓集合管对尿素有很大的通透性。尿素被动性地被重吸收至髓质间隙，使髓质间隙液形成高渗透压。
3．抗利尿激素(ADH)的调节作用：ADH存在时集合管对尿素通透性增高，但主要的作用是使集合管对水的通透性增高。集合管内的水被重吸收，使尿素被浓缩而提高了浓度，结果大量尿素从内髓集合管扩散进入髓质间隙，维持髓质间隙的高渗透压。
髓袢升支细段对尿素有中等度的通透性。髓质间隙液的尿素顺浓度梯度进入升支细段内，随后相继流入升支粗段、远端小管、皮质部和外髓部集合管，再从内髓部集合管处扩散到间隙液。因此尿素从间隙到肾单位，并再返回到间隙。尿素的这种循环运行过程叫做尿素的再循环。这对建立髓质高渗环境具有重要作用。
（三）直小血管的作用
髓质中的直小血管升降支也是"U"形排列，具有逆流交换作用。但直小血管壁细胞对水和电解质不具选择性。当直小管降支进入髓质时，髓质间隙液的Na+和尿素浓度逐步增大，因此溶质顺浓度差而进入直小血管降支，而降支中的水分则依渗透压差渗出到髓质间隙。随着进入髓质越深，直小血管降支中的Na+和尿素浓度越高，到了折返处流入直小血管升支时，由于Na+和尿素浓度比同一水平降支中高得多，升支中的Na+和尿素又逐渐扩散到髓质间隙，然后再进入直小血管降支，而髓质间隙的水分则渗入直小血管升支，随血流而进入体循环。这样Na+和尿素就可连续地在直小血管降支和升支之间循环，不致被血流过多地带走，有利于髓质高渗压的维持。应当强调直小血管对维持髓质间隙梯度的能力是流量依赖性的。正常条件下髓质血流量减少，流速较慢有利于Na+和尿素在直小血管升、降支中循环。如果相当量地增加通过直小血管的血流量以及流速加快，会导致髓质渗透梯度的减少，从而影响尿液的浓缩。
二、尿液浓缩和稀释过程
(The processes of the concentration and dilution of the urine)
（一）尿液的稀释
肾脏排泄低渗尿的过程如下（图9-18A）：
1．正如前述近端小管管壁细胞对水的通透性很高。当溶质跨膜转运时在渗透压作用下，水也等比例地被重吸收。因此从近端小管进入髓袢降支细段的液体是和血浆等渗的，渗透压保持在300mOsm/L左右。
2．小管液进入髓袢降支后，由于降支细段对水是高度通透的，对NaCl和尿素则很少通透，结果当液体流到深部高渗髓质时，水被重吸收，渗透压快速提高，到了髓袢顶端时小管液与周围间隙液的渗透压相等，可达1200mOsm/L。虽然小管液和间隙液的渗透压在顶端是相等的，但是液体的成分是不同的。小管液体中NaCl的浓度比间隙液NaCl的浓度大得多，而小管液体中尿素的浓度却比间隙液尿素浓度小得多。
3．升支细段对水是不通透的，但对NaCl和尿素是可通透的。结果当小管液体向上流到升支时，NaCl被动重吸收（因为管腔的NaCl浓度比间隙液NaCl浓度大得多），而尿素被动地扩散进入小管液（因为管腔液尿素浓度比间隙液尿素浓度小得多）。这个过程的净效应是沿着升支细段的小管液容量仍保持不变，但NaCl浓度减少，尿素浓度增加。由于NaCl离开升支细段比尿素进入管腔大得多，故小管液体产生了稀释作用。
4．髓袢升支粗段对尿素是不通透的，但能主动地重吸收NaCl，从而更稀释了小管液体。因此往往把肾单位的这一节段称为肾脏的稀释段。离开升支粗段的液体和血浆相比是低渗的（大约为100mOsm/L）。
5．皮质部分的远端小管和集合管主动地重吸收NaCl，而对尿素不通透。在缺少ADH条件下，这些节段对水的通透性很低，因此在远端小管和皮质集合管中的液体渗透压进一步下降。由于NaCl被重吸收，而水未被重吸收，皮质集合管的液体对血浆来说是低渗的（大约为100mOsm/L）。
6．髓质集合管主动性重吸收NaCl，并对水和尿素有轻度的通透。因此有些尿素从髓质间隙进入集合管和小量水分被重吸收。
7．在缺乏ADH条件下集合管对水的通透很低，尿液又含有很低浓度的NaCl及尿素，小管液的渗透压进一步降低，尿液的渗透压也可低达50mOsm/L左右。每日尿量可达18～23L。
（二）尿液的浓缩
肾脏排泄浓缩尿的过程如下（图9-18B）：
1～4步骤和肾脏排泄稀释相似。
5．由于髓袢升支粗段对NaCl的重吸收，到达远端和集合管的液体与周围间隙液相比是低渗的。因此存在着跨远端小管和集合管的渗透压梯度。在ADH存在条件下增加了集合管对水的通透性，水扩散出管腔，管内液体的渗透压增加，这样就开始了尿液的浓缩过程。
6．在ADH作用下，集合管对水通透性大大提高，另一方面管腔内水分又被髓质高渗间隙所吸引，小管液的水分越来越少，渗透压越来越高，形成高渗尿。
7．在髓质集合管内的液体成分，主要是高浓度尿素和一些未被重吸收的溶质（如K＋、肌酐等）。尿液的渗透压可高达1 200mOsm/L。尿量每日可低达0.5L。
表9-4综合了尿液浓缩和稀释过程中肾单位各节段转运及通透性质。
表9-4 在尿液浓缩及稀释过程中肾单位各节段的转运及通透性质
肾单位节段 主动性NaCl转运 被动性通透 ADH效应
NaCl 尿素 H2O
髓袢
降支细段 O + + +++
升支细段 O +++ + O
升支粗段 +++ + O O
远端小管 + + O O
集合管
皮质 + + O O H2O通透性增强
髓质 + + ++ + H2O和尿素通透性增强
ADH：抗利尿激素
通透性与"＋"号数量成比例：＋：低通透性；＋＋＋：高通透性；O：无通透性。