肾功能不全的基本发病环节
2011-12-01 14:56:09   来源：   作者：  评论：0 点击：

　　各种病因引起肾功能不全的基本环节是肾小球滤过功能或/和肾小管重吸收、排泄、分泌功能障碍，以及肾脏的内分泌功能障碍。
　　一、肾小球滤过功能障碍

　　肾脏滤过功能以肾小球滤过率（glomerular filtration rate ,GRF）来衡量，正常约为125ml/min。GFR受肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性等因素的影响。肾功能不全可能是下列有关肾小球滤过功能的因素发生改变的结果。
　　（一）肾血流量减少

　　正常成人两肾共重仅300g左右，但其血灌流量却高达心输出量的20～30％，即两侧肾脏的血液灌流量约为1200ml/min。其中约94%的血液流经肾皮质，6％左右的血液流经肾髓质。实验证明，当全身平均动脉压波动在10.7～24kPa(80～180mmHg)时，通过肾脏的自身调节，肾脏血液灌流量仍可维持相对恒定。但当平均动脉压低于8.0kPa(60mmHg)（例如在休克时）时，肾脏血液灌流量即明显减少，并有肾小动脉的收缩，因而可使GFR减少，并可使肾小管因缺血缺氧而发生变性、坏死，从而加重肾功能不全的发展。此外，肾脏内血流分布的异常，也可能是造成肾功能不全的重要原因。其主要表现为肾皮质血流量明显减少。而髓质血流量并不减少，甚至可以增多，这可见于休克、心力等竭等。
　　（二）肾小球有效滤过压降低

　　肾小球有效滤过压＝肾小球毛细血管血压-（肾小球囊内压＋血浆胶体渗透压）。在大量失血、脱水等原因引休克时，由于全身平均动脉压急剧下降,而肾小球毛细血管血压也随之下降，故肾小球有效滤过压降低，GFR减少。此外，肾小球入球及出球小动脉的舒缩状态，也会影响肾小球有效滤过压及滤过率。当入球小动脉舒张或出球小动脉收缩时，可提高肾小球毛细血管血压，故GFR增多；反之，当入球小动脉收缩或出球小动脉舒张时，则会降低肾小球毛细血管血压而使GRR减少。

　　肾小球囊内压一般比较恒定，然而在尿路梗阻，管型阻塞肾小管以及肾间质水肿压迫肾小管时，则会引起囊内压升高，肾小球有效滤过压降低，原尿形成减少。

　　血浆胶体渗透压与血浆白蛋白含量有关。血浆胶体渗透压的变化对肾小球有效滤过压的影响并不明显。因为血浆胶体渗透压下降后，组织间液的形成增多，可使有效循环血量减少，进而通过肾素-血管紧张素系统使肾脏入球小动脉收缩而降低肾小球毛细血管血压。可见在血浆胶体渗透压下降时，肾小球有效滤过压不会发生明显改变。在大量输入生理盐水，引起循环血量增多和血浆胶体渗透压下降时，则会造成肾小球有效滤过压及GFR增高，出现利尿效应。
　　（三）肾小球滤过面积减少

　　单个肾小球虽然很小，但成人两肾约有200万个肾单位，肾小球毛细血管总面积估计约为1.6m2，接近人体总体表面积，因而能适应每天约180L的肾小球滤过量。在病理条件下，肾小球的大量破坏，可引起肾小球滤过面积和CFR的减少，但肾脏具有较大的代偿储备功能。切除一侧肾脏使肾小球滤过面积减少50％后，健侧肾脏往往可以代偿其功能。在大鼠实验中，切除两肾的3/4后，动物仍能维持泌尿功能。但在慢性肾炎引起肾小球大量破坏后，因肾小球滤过面积极度减少，故可使GFR明显减少而导致肾功能衰竭。
　　（四）肾小球滤过膜的通透性改变

　　肾小球滤过膜具有三层结构，由内到外为：内皮细胞，基底膜和肾小球囊的脏层上皮细胞(足细胞)。内皮细胞间有小孔，大小约为500～1，000A。小的溶质和水容易通过这种小孔。基底膜为连续无孔的致密结构、厚度为3200～3400A，表面覆有胶状物，胶状物的成分似以粘多糖为主，带负电荷。肾小球囊的脏层上皮细胞（足细胞）具有相互交叉的足突，足突之间有细长的缝隙，宽约100～400A，长200～900A，上覆有一层薄膜，此薄膜富含粘多糖并带负电荷。过去认为肾小球滤过膜小孔的大小是决定其通透性的因素，而小孔只允许相当于或小于白蛋白分子量大小（约68，000）的分子滤过，因而滤过的蛋白质主要为白蛋白以及其他低分子量蛋白如溶菌酶（分子量14，000）、β2-微球蛋白（分子量11，800）及胰岛素等。这些滤过的蛋白质绝大部分又都在近曲小管被重吸收。当炎症、缺氧等因素使肾小球滤过膜通透性增高时，滤过的蛋白质就增多并可出现蛋白尿。但是近年发现，某一物质能否经肾小球滤过，不仅取决于该物质的分子量，而且还和物质所带的电荷有关。因为肾小球滤过膜表面覆盖一层带负电荷的粘多糖，所以带负电荷的分子如白蛋白因受静电排斥作用，正常时滤过极少。只有在病理情况下，滤过膜表面粘多糖减少或消失时，才会出现蛋白尿。抗原-抗体复合物沉积于基底膜时，可引起基底膜中分子聚合物结构的改变，从而使其通透性增高。这也是肾炎时出现蛋白尿的原因之一。肾小球滤过襄上皮细胞的间隙变宽时，也会增加肾小球滤过膜的通透性。肾小球滤过膜的通透性增高是引起蛋白尿的重要原因。
　　二、肾小管功能障碍

　　肾小管具有重吸收、分泌和排泄的功能。在肾缺血、缺氧、感染及毒物作用下，可以发生肾小管上皮细胞变性甚至坏死，从而导致泌尿功能障碍。此外，在醛固酮、抗利尿激素（antidiuretic hormone, ADH）利钠激素及甲状旁腺激素作用下，也会发生肾小管的功能改变。

　　由于肾小管各段的结构和功能不同，故各段受损时所出现的功能障碍亦各异。
　　（一）近曲小管功能障碍

　　肾小球滤液中60～70％的钠以等渗形式由近曲小管主动重吸收；同时，近曲小管上皮细胞内分泌H+以利碳酸氢钠的重吸收。此外，葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、尿酸、蛋白质、钾盐等经肾小球滤过后，绝大部分也由近曲小管重吸收。因此近曲小管重吸收功能障碍时，可引起肾小管性酸中毒（renal tubular acidosis）。此外，近曲小管具有排泄功能，能排泄对氨马尿酸、酚红、青霉素以及某些用于泌尿系造影的碘剂等。近曲小管排泄功能障碍时，上述物质随尿排出也就减少。
　　（二）髓袢功能障碍

　　髓袢重吸收的钠约占肾小球液中钠含量的10～20％。当原尿流经髓袢升支粗段及其相邻部分的远曲小管（称为远曲小管稀释段）时，Na+被肾小管上皮细胞主动重吸收，而Cl-则属于继发性的主动重吸收。由于此处肾小管上皮细胞对水的通透性低，因此原尿逐渐转变为低渗，而髓质则呈高渗状态，且越到髓质深部，高渗程度越高。此高渗状态是造成尿液浓缩的重要生理条件。高渗状态的形成，还与尿素由内髓集合髓质间质有关。髓袢功能障碍可致钠、水平衡失调。慢性肾盂肾炎使肾髓质高渗状态破坏时，可出现多尿、低渗尿和等渗尿。
　　（三）远曲小管和集合管*功能障碍

　　这两部分重吸收的钠占肾小球滤液中钠含量的8～10％。远曲小管在醛固酮的作用下，具有重吸收Na+和分泌H+、K+和NH3的功能。远曲小管功能障碍可导致钠、钾代谢障碍和酸碱平衡紊乱。远曲小管和集合管在髓质高渗区受ADH的调节而完成肾脏对尿浓缩与稀释功能。集合管的功能障碍可引起肾性尿崩症。
　　三、肾脏内分泌功能障碍

　　肾脏具有分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素和形成1，25-（OH）2-D3等内分泌功能。

　　肾素由近球细胞分泌。全身平均动脉压降低、脱水、肾动脉狭窄、低钠血症、交感神经紧张性增高等，可分别通过对入球小动脉壁牵张感受器、致密斑钠受体，以及直接对近球细胞的作用而引起肾素释放增多。肾素进入血液循环后，即使由肝细胞生成的血管紧张素原（angiotensinogen,一种α2-球蛋白）分解成为血管紧张素Ⅰ（angiotensin Ⅰ）；后者在转化酶的作用下形成血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ）；血管紧张素Ⅱ在血管紧张素酶A的作用下，分解而形成血管紧张素Ⅲ（angiotensin Ⅲ）。血管紧张Ⅱ、Ⅲ均具有明显的生理效应，主要具有收缩血管（血管紧张素Ⅱ＞血管紧张素Ⅲ）和促进肾上腺皮质分泌醛固酮（血管紧张素Ⅲ＞血管紧张素Ⅱ）的作用。血管紧张素Ⅱ、Ⅲ除可被靶细胞摄取外，主要为血浆中血管紧张分解酶所灭活。在休克、脱水等肾前性因素作用时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性即可增加，从而可提高平均动脉压，促进钠水潴留，因而具有代偿意义。但如血管紧张素形成过多，作用延续过久，则也可因肾脏血管的过度收缩而使肾小球血液灌流量和GFR显著减少，从而造成肾脏泌尿功能严重障碍。肾脏疾病如肾小球肾炎、肾小动脉硬化症等，均可使肾素-血管紧张素系统活性增强，从而引起肾性高血压，醛固酮分泌过多，则是造成体内钠、水潴留的重要发病因素。

　　（* 集合管不属于肾小管，也不包括在肾单位内，但在功能上与远曲小管密切联系，在尿生成过程中，特别是在尿浓缩过程中起重要作用。因此，为了理解方便，此处把远曲小管和集合管的功能障碍一并论述。）

　　肾髓质间质细胞可形成前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）、A2（porstaglandinA2,PGA2）、和F2α（porstaglandinF2α,PGF2α），其中PGE2、PGA2具有扩张肾血管和促进排钠、排水的作用。因此有人认为肾内PGE2、PGA2形成不足可能是引起肾性高血压的发病因素之一。它们对体内钠、水潴留可能也起一定的作用。

　　促红细胞生成素（erythropoietin）是由肾脏皮质形成的一种激素，具有促进骨髓造血干细胞分化成原始红细胞，加速幼红细胞增殖分化，促进血红蛋白合成等作用。因此当肾脏疾病使这种激素形成减少时，就可引起贫血，这是慢性肾炎引起贫血的重要原因之一。但在两侧肾脏切除后依赖透析疗法生存的病人，其血红蛋白浓度仍可保持在10％左右。因此有人认为，肾脏以外的组织也可产生促红细胞生成素。

　　维生素D3本身并无生物学活性,它在体内首先必须在肝细胞微粒体中经25-羟化酶系统在C-25中羟化而生成25-(OH)-D3,然后25-(OH)-D3在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中，经1-羟化酶系进一步羟化生成1，25-(OH)2-D3，才具有生物学活性。1，25-(OH)2-D3进入血液循环后，就能作用于远隔靶组织而显示其生理功能，例如促进肠道对钙、磷的吸收，促进成骨作用等等。因此可以把肾脏形成1，25-(OH)-D3看成是肾脏的内分泌功能。在慢性肾功能衰竭时，由于肾脏生成1，25-(OH)-D3减少，故肠道对钙的吸收减少，因而可发生低钙血症。这种低钙血症用维生素D治疗并无效果。故肾脏生成1，25-(OH)2-D3减少是慢性肾功能衰竭患者具有抗维生素D作用的重要原因。