成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)，又称脆骨病，1788年由Ekman教授首次描述。是一种遗传性疾病，主要临床表现有骨脆弱、骨折和骨骼畸形，有些患者伴有牙齿疾病及听力障碍。
患者女，为山西省某县一个成骨不全家系的先证者，1992年6月12日出生，2005年7月18日到本院就诊时13岁。患者第3胎，足月顺产。出生时为蓝色巩膜。6个月出牙，7岁换牙。15个月开始行走，步态不稳，16个月坐倒时出现右侧胫腓骨骨折，经外固定后治愈。10岁前生长发育与同龄儿无异。
11岁后身高增长缓慢。13岁时胸腹部无意中受轻微撞击后，出现腰背部疼痛，弯腰时疼痛明昆。同时发现驼背。同家族中有多名成员存在蓝巩膜、脆性骨折、身材矮小、听力下降及牙齿发育不良等。
入院后体格检查：身高145 cm，体重50 kg。可见蓝巩膜、牙质形成不全、脊柱后突畸形以及手指和脚趾关节过度伸曲。辅助检查：(1)骨代谢指标：血钙2.45 mmoL/L(正常参考范围2.20-2.68，下同)，磷1.76 mmoL/L(0.97～1.62)，碱性磷酸酶324.9 U/L(0-130)，甲状旁腺激素39.44 pg/ml(15～65)，骨钙素121.6 ng/ml(11～48)，I型原胶原c端前肽(PICP)0.728μg/L(1～100)，I型胶原c末端肽交联物(CTX)0.486 ng/ml(<0.3)。
(2)甲状腺功能正常：T32.98 nmol/L(1.01～2.95)，T4 102.30 nmol/L (55.30-160.80)，FT36.67 pmol/L(2.76-6.30)，FT4 14.89 pmol/L (10.40一24.30)，TSH 2.33 mU/L(0.35～5.5)。(3)性腺激素水平，结合第二性征发育情况，符合青春期启动表现：雌二醇210.91 pmol/L，孕酮1.13 nmol/L，睾酮1.57 nmoL/L，LH 5.29 IU/L，FSH 7.95 IU/L，催乳素11.18μg/L。此患者2005年年底月经初潮。
(4)生长激素峰值正常：GH基础值0.06μg/L，峰值10.3μg/L。(5)胸腰椎X片：骨质广泛稀疏，胸8-12、腰1、2、4椎体变扁、凹变、楔形变。(6)骨盆片：骨质广泛稀疏，髋臼和股骨头向骨盆内凹陷。(7)听力检测正常。
诊治经过：临床诊断主要依赖于阳性家族史及存在骨脆弱、蓝巩膜、牙质形成不全等典型临床表现。基因测序结果提示该患者及其母亲存在编码I型胶原α1链的COL1A1基因突变，其COLlAl基因10号外显子234位氨基酸密码子GAA中缺失了一个G(c700de1G)，之后序列出现移码突变，并于264位提前出现终止密码子。
故明确诊断为成骨不全，结合其临床表现、突变基因及遗传方式．考虑分型为I型可能。予以补充钙剂(钙尔奇D 600mg/d)、维生素D(1-α羟维生素D，胶丸0.25μg/d)，同时口服阿仑膦酸钠10 mg/d，后剂型更改为70 mg，1次/周。
6年随访：用药后患者腰背疼痛症状于数周内明显改善，驼背消失；身高尤其是用药2年内身高明显增长，约12 cm；骨密度逐年增加(表1)；但仍有骨折发生，分别发生于用药的第3年(轻微挤压后出现左手指和足趾骨裂)和第6年(自楼梯滚落后出现右手掌骨骨折)。
讨论
OI的主要病因为I型胶原合成过程中相关的基因突变，其中90％为编码I型胶原αl链和α2链的COL1A1和COL1A2基因突变。由于I型胶原主要存在于骨骼，占骨骼有机基质的85％-90％，因此成骨不全的骨骼表现主要有骨脆弱、骨折和骨骼畸形。由于成骨不全是先天性遗传性疾病，其治疗一直是临床难题，直到双膦酸盐的问世及应用，才使此病的治疗初见曙光。但更为有效的基因治疗尚在探索中。
1987年，Devogelaer等报道，予以1名12岁的OI患者每天口服250 mg帕米膦酸钠．治疗1年后其临床及影像学表现均有明显改善。从此开辟了双膦酸盐在OI领域中的应用。先后涉及的双膦酸盐主要有帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、唑来膦酸等，以静脉用帕米膦酸钠的相关研究居多。
阿仑膦酸钠是一种口服制剂，其每周1次的剂型更易被儿童及青少年患者所接受。2011年Ward等报道了一项阿仑膦酸钠治疗成骨不全患者的随机安慰剂对照研究，患者年4-19岁，用药组纳入了109例，体重不足40 kg者每日口服阿仑膦酸钠5 mg，40 kg以上者口服剂量为10 mg/d。
随访2年，结果显示腰椎部位骨密度增长了51％。骨吸收指标尿NTX下降了62％。作者同时观察了骨痛、活动能力、骨折及安全性等其他指标。得出结论：口服阿仑膦酸钠2年治疗OI患者可显著增加腰椎部位骨密度并显著降低骨转换指标，但不能改善骨折的发生。
本例患者出生后身高呈现正常生长速度，直至就诊前2年(11岁)身高增长缓慢，维持在145 cm。13岁时本院就诊后开始口服阿仑膦酸钠，治疗后的最初2年可见患者身高呈现追赶生长，14岁时150 cm，15岁时157 cm，目前身高为161 cm。
与此同时骨密度显著增加，患者用药1年时(14岁)腰椎部位骨密度为0.5622 g/cm2，股骨颈部位骨密度为0.6036 g/cm2；用药4年(17岁)其腰椎骨密度较前增长了54.3％，之后继续增长，用药6年(19岁)增长至0.9492 g/cm2，较前增长了68.8％：股骨颈部位骨密度也有明显增加，在用药5～6年(18～19岁)达到平台，0.8542-0.8985 g/cm2，较前增长了41.5％～48.9％。尽管治疗后患者的身高和骨密度显著增加，但遗憾的是仍有新发骨折，分别出现在用药第3年和第6年。
关于双膦酸盐类药物的治疗期限和药物假期一直是一个备受关注的话题。2005年Rauch及Glofieux教授系统回顾了双膦酸盐治疗OI患者所遇到的若干问题：如哪些患者应该应用?何时开始治疗?何时停用?结论是：双膦酸盐用于中至重度OI患者，尤其是存在椎体及长骨骨折者。考虑到对身高的影响，建议应尽早使用。但何时停药没有定论，作者指出药物假期需考虑以下3个问题：即延长治疗的益处，持续治疗的弊端．以及停止治疗对骨骼的影响。
研究表明双膦酸盐治疗OI患儿，其骨矿含量在用药后2~4年达到平台：而组织形态学研究提示与此同时皮质骨厚度及骨小梁数目也达峰，因此有学者尝试在用药后已达到预期身高的OI患者中停药，观察停药后对骨骼的影响?结果发现停用帕米膦酸钠2年后仍能保持用药时骨密度的增加。
但更多的治疗期限和用药假期的考虑还是基于药物可能的不良反应。比如长期大量双膦酸盐的应用导致的病例性骨折等。另外，对于女性患者，虽然有学者报道3例女性代谢性骨病患者使用静脉注射双膦酸盐治疗，首次治疗时间分别为24岁，25岁和28岁，治疗时间分别为2.0年、2.2年和4.0年，怀孕并生育4名后代均未发现骨骼异常。但也有女性生育期药物应用导致的新生儿低钙血症及骨骼畸形的个案报道。
因此，就本例患者而言，短期内骨密度达到较高水平，可以考虑停药1～2年．继续观察骨密度的变化。总之，关于双膦酸盐在OI患者中的应用还需更多的随机对照研究证据支持，让我们有更合理的选择，如治疗持续时间、是否有必要间断治疗、治疗的远期疗效以及及长期安全性等。
