儿童1型糖尿病合并肺毛霉病一例并文献复习
2013-12-15 19:43:24   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

图1 入院第4天患儿胸部x线片提示肺部多发结节；图2 入院第4天患儿胸部高分辨CT提示肺部多发结节；图3 入院第11天患儿胸部高分辨CT示双侧肺部多发结节及团块状实变

图4，5患儿经纤维支气管镜取支气管内膜病理提示菌丝分隔少，分枝呈直角染色高倍放大PAS染色高倍放大

毛霉病是进展迅速、危及生命的侵袭性真菌感染，易发生于糖尿病、血液系统恶性肿瘤或实体瘤器官移植术后。临床分为6型：鼻脑型、肺型、皮肤型、血行播散型、胃肠型及罕见型。糖尿病患者合并毛霉病一般以鼻脑型毛霉病为主，且多发生于长期血糖控制不良的成人2型糖尿病患者中。

肺型毛霉病发病凶险，死亡率高达76％。儿童青少年糖尿病发生毛霉菌感染尤其肺型较少见。国内尚无相关报道。本文报告一例儿童1型糖尿病急性起病合并毛霉菌性肺炎，并查阅相关文献进行复习。

临床资料

患儿，女，14岁，主因"多饮、多尿、消瘦15 d，呕吐6 d，昏迷6 h"入院。入院前15 d患儿出现多饮、多尿，测体重较前减轻5 kg。入院前6 d出现非喷射性呕吐，入院前3 d呕吐加重，伴精神弱、乏力，当地未予明确诊治。

入院前6 h突然出现昏迷，呼之不应，来我院急诊，查血气：pH 6．85，BE-25 mmol／L，HC03-未测出。测随机静脉血糖44 mmol／L，血常规：白细胞28．01×109／L，中性粒细胞69．4％，C反应蛋白(CRP)39 mg／L，尿酮体(+++)，头颅CT平扫未见明显异常，胸部X线片示双肺纹理增多。以"糖尿病酮症酸中毒"收入院。

患儿5岁起确诊为"支气管哮喘"，间断有喘息发作，未进行激素治疗。2年前因哮喘发作在我院住院7 d，予"喘乐宁、爱喘乐、布地奈德"雾化吸入、孟鲁司特口服。近几年偶有发作，约0～1次／年，间断予孟鲁司特口服，未予激素治疗。

入院体检：体温35℃，呼吸30次／min，心率112次／min，血压80／40 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，发育正常，营养中等，体形匀称，颈部及腋下无黑棘皮，神志不清，压眶反应弱，呼吸深大，呼气有酮味。皮肤干燥，弹性差，双眼窝凹陷，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射迟钝，口唇干燥，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心率120次／min，腹部未见明显异常。四肢温度较低，毛细血管再充盈时间(capillary refill time，(RT)>5 S)。

入院后诊治情况：入院后急诊生化检查：血钾(K+)4．93 mmol／L，血钠(Na+)123．69 mmol／L，血氯(Cl-)97．54 mmol／L，二氧化碳结合力(C02CP)10 mmol／L，尿素氮(BUN)17．25 mmoL／L，肌酐(Cr)226．08  mmol／L，血糖48．70  mmol／L，渗透压315．01 mOsm／L。

血浆有效渗透压=305．94 mOsm／L，校正血清钠=2 ×[(血糖-5．6)／5．6]+Na+=139．08 mmol／L，糖化血红蛋白(HbAlc)11．5％。空腹胰岛素2．53μU／ml，C肽0．67 μg／L。虽糖尿病自身抗体均阴性，但根据上述临床特征，考虑l型糖尿病酮症酸中毒合并重度脱水诊断明确。

入院后甲状腺功能检查示均正常。不支持自身免疫性多腺体病(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。入院后予扩容、补液及小剂量胰岛素持续静点降糖纠酮治疗，住院第22小时纠正酮体成功，pH 7．30，P0₂148 mm Hg，PC0₂15 mm Hg，BE -16．8 mmoL／L，HCO_3-7．4 mmol／L，常规胰岛素泵治疗。纠正酮体后呼吸平稳，肺部未闻及干湿性啰音。

入院第2天患儿出现发热，体温38 ℃，第3天听诊双肺可闻及喘鸣音，结合既往有哮喘病史，故诊断为合并哮喘发作，加用爱喘乐、喘乐宁雾化平喘治疗，布地奈德雾化减轻气道炎症反应。第4天仍有间断喘息，复查胸片提示两肺野透亮度减低，两肺野弥漫小点片状、小结节状影(图1)，胸部CT提示两肺弥漫分布小结节样病灶(图2)。

此后患儿病情每况愈下，反复出现发热、喘憋、寒战，血气提示急性呼吸衰竭转入重症监护病房，予加大吸氧、雾化拍背吸痰等，行纤维支气管镜(简称纤支镜)提示气管支气管内膜炎，黏膜糜烂、坏死，分泌物阻塞，考虑真菌感染可能性大。

给予大扶康抗真菌治疗。第6天血浆-β-D葡聚糖(G试验)阳性，加用伏立康唑联合抗真菌感染。因患儿无需呼吸支持，转回内分泌病房继续治疗，仍持续高热，体温38-40℃，但一般状况可，免疫球蛋白等均正常。第11天复查胸部CT示病变进行性加重(图3)，再次行纤支镜检查并予刷取支气管内膜白苔送检，病理可见孢子及宽大少隔菌丝，分枝呈直角(图4，5)。PAS(+)，六胺银(+)。

提示毛霉菌感染及混合曲霉菌感染。予两性霉素B脂质体联合卡泊芬净抗真菌治疗，1周后停用卡泊芬净，继续用两性霉素B脂质体治疗，依肺部病变转归考虑停用问题。同时胰岛素剂量由1 U·kg^-1·d^-1增加至每日2 U·kg^-1·d^-1，血糖仍波动于13-19 mmoL／L。抗真菌治疗期间，体温不降，虽经纤支镜局部灌洗3次，因支气管内分泌物堵塞严重，坏死物质不能有效清理，故转成人医院行纤支镜毛刷清理呼吸道。转入外院未及做纤支镜检查，患儿突然大咯血，经抢救无效死亡。

讨     论

儿童糖尿病酮症酸中毒为内分泌常见病，但合并毛霉病少见。此例为我院70年来2000例1型糖尿病中的首例患者。毛霉菌为腐物寄生性真菌，为接合菌亚纲毛霉菌目。最常见的毛霉病是根霉菌属、横梗霉属和毛霉菌属的感染。1885年Paultaufi首次报道毛霉病，随后被Marchevsky等证实。

1. 糖尿病合并毛霉病的流行病学：毛霉病最常见于控制不良的成人2型糖尿病患者。Roden等在对1885年至2004年的文献回顾中，929例毛霉病患者中36％(n=337)是糖尿病患者，大多数为2型糖尿病，1型糖尿病仅为1／5。与糖尿病相关的毛霉病发生率随地域而不同。在印度，2000年至2004年178例毛霉病患者中，控制不良的糖尿病患者占74％(n =131)。其中43％为初次诊断2型糖尿病，1型糖尿病仅6％。法国的2005年至2007年的101例毛霉病患者中，32％是糖尿病患者。

最近欧洲和亚洲的一项研究发现与糖尿病相关的毛霉病发病率仅为17％(7／41)，低于其他报道。儿科1型糖尿病合并毛霉菌较少见，一项157例糖尿病合并毛霉病病例回顾分析中，儿童1型糖尿病仅占13％，其中10％为DKA-J。在欧盟真菌医学工作组(the European Confederation of Medical Mycology ECMM)横断面队列研究中，230例毛霉病病例中仅1例为年龄<14岁的1型糖尿病。

本例为我国儿童青少年1型糖尿病合并肺毛霉病的首次报道。肺型毛霉病发病率为24％，文献报道死亡率高达40％-76％。Roden等对糖尿病合并毛霉病337例的回顾分析显示16％有肺部病变。临床症状多为非特异的，包括发热、呼吸困难、胸痛、咯血等。糖尿病人肺部病变更容易侵犯支气管内膜。胸片和高分辨CT显示实变、结节、团块、空洞以及较少见的月晕征。肺血管栓塞的患者可以看见楔形梗死。

2．糖尿病合并毛霉菌感染的病理生理机制：在儿科。毛霉病感染的常见原因是孢子从呼吸道吸，而不是皮肤侵入或消化道摄取。健康人的正常免疫系统可以有效抵抗毛霉菌，抑制孢子发芽和菌丝生长。巨噬细胞在补体旁路的帮助下吞噬孢子使其不能发芽。有证据表明，在高血糖和酸中毒环境中，由于氧化应激或其他原因，巨噬细胞的吞噬作用和多形核白细胞的趋化作用减弱，巨噬细胞不能吞噬孢子。

体外实验也表明，糖尿病小鼠的支气管肺泡吞噬细胞抑制孢子发芽的作用减弱。而孢子一旦进入体内，就肿胀、发芽、菌丝生长。酸性环境pH(6．88-7．30)尤适于毛霉菌的生长。毛霉菌对血管侵蚀性很强。浸润、血栓形成和坏死是毛霉病特征性改变。当肺实质受到毛霉菌侵蚀后可在局部形成空洞并产生咯血症状，当大血管受侵蚀后可能发生危及生命的大咯血死亡。

3．目前毛霉病诊断治疗趋势：组织病理学活检是诊断毛霉病的金指标。毛霉菌的形态学特征为：菌丝粗(直径5-15 mm)，很少有分隔并且分枝常呈90。直角。纤维支气管镜有助于获得深部的标本，肺泡灌洗液培养也有助于诊断。但痰或支气管灌洗液阳性率低。如果肺泡灌洗液结果阴性，必要时可行CT引导下的组织活检。

本患儿经纤支镜取支气管内膜活检病理确诊。两|蠕素B脱氧胆酸盐(0．5-1．5 mg·kg-1·d-1)是经典的治疗，但由于其肾毒性，目前一线治疗是两性霉素B脂质体(5-15 mg·kg-1·d-1)。泊沙康唑是惟一的口服抗真菌药，7～10 d后药效稳定，但需要长疗程并且需要监测血浓度。一些动物研究表明，对于毛霉菌目中的根霉菌属可用两性霉素B脂质体联合棘球白素效果较好。γ干扰素或粒细胞集落刺激因子可以作为辅助治疗。

肺毛霉病高压氧治疗可增加坏死肺组织的氧合再生，有利于肺部病变恢复，以上治疗探索都缺乏大样本临床实践证实。目前国际上推荐糖尿病合并肺毛霉病治疗方案为"四早"：早期诊断、早期应用两性霉素B脂质体、尽早外科手术清创并切除受累的肺叶、尽早治疗原发病。由于血栓形成以及组织坏死导致抗真菌药物在病变部位的通透性降低，切除病变肺组织是最主要的治疗。文献报道单独用抗真菌药死亡率68％，而联合外科清创术，死亡率降到11％。

因此，除非有禁忌证，对于肺毛霉病应积极推行外科清创术与两性霉素B脂质体的及早联合应用，以及积极治疗原发病。药物疗程个体化，直至影像学接近正常、培养阴性、免疫功能恢复才停药。结合本例，患儿为新发1型糖尿病酮症酸中毒，入院22 h酮症纠正。从入院之初影像学显示仅双肺纹理粗多，仅4 d双侧肺部就出现多发结节，说明合并肺毛霉病后，肺部病变进展快、病情凶险。

急性期的高血糖状态利于毛霉菌的快速生长，后续的持续酸中毒状态和毛霉菌感染导致的应激反应，造成了二者的恶性循环，从入院到转外院后大咯血死亡，共51 d。如能在更早考虑到肺毛霉病并予两性霉素B脂质体，以及更积极考虑手术的必要性，可能会改善患儿的预后。