干扰素治疗NA经治慢性乙肝
2013-11-13 20:28:29 来源:37度医学网 作者: 评论:0 点击:
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患者基本情况 患者男性,18岁,学生。既往体健。2007年体检发现,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性,伴乏力、纳差16天,诊断为乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎(中度),乙肝病毒(HBV)血清标志物(酶免法): HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBc(+);HBV DNA水平 8.25×106 copies/ml;丙氨酸氨基转移酶(ALT)345 U/L;天冬氨酸氨基转移酶(AST) 102 U/L。患者有乙肝家族史,其母与兄为慢性HBV携带者。
肝、胆、脾超声:慢性肝实质受损表现;肝穿:G3S1。
治疗 确诊后给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽保肝降酶,恩替卡韦(ETV,0.5 mg,qd)抗病毒治疗(因患者即将参加高考,不接受干扰素治疗)。
2007年10月,查HBV DNA水平<500 copies/ml,肝功能正常,HBV血清标志物结果同前,此后一直口服ETV抗病毒治疗,并维持HBV DNA不可测及肝功能正常。
2009年10月,查HBV血清标志物(化学发光法):HBsAg 2618.3 IU/ml、HBeAg 473.4 S/CO,患者表示希望短期内完成治疗,故改用聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)180 μg联合ETV(0.5 mg,qd)抗病毒治疗。
2010年10月,停用ETV,继续PEG-IFNα-2a治疗。2011年10月,治疗结束。停药后按0、1、6方案注射重组酵母乙型肝炎疫苗(每次60 μg,共3次)。
■ 点评
这是1例HBeAg阳性的慢乙肝且有乙肝家族史病例,经口服ETV抗病毒治疗2年,能维持HBV DNA不可测及肝功能正常,但HBeAg未能阴转。遂改为联合PEG-IFNα-2a治疗,随后发生HBeAg的血清转换,s抗原滴度显著下降。治疗至1年时维持HBeAg的血清转换而停用ETV,继续干扰素治疗。半年后出现s抗原阴转,继续治疗半年后停用干扰素。改为乙肝疫苗标准免疫方案注射后出现HBsAg血清学转换。
在核苷(酸)类似物(NA)经治患者中,如何实现免疫控制?
慢性乙型肝炎(CHB)治疗的目标和终点
CHB是一种与免疫紧密相关的病毒感染性疾病,治疗的目标与终点均以持久免疫控制为基础。理想的治疗终点为HBsAg消失或血清学转换,达到临床痊愈。满意终点为HBeAg/抗-HBe的血清学转换。现实的治疗终点为获得血清HBV DNA的持续抑制。
常用治疗药物及其
特点
目前CHB的抗病毒治疗药物主要有两大类,一类是干扰素,包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素,以免疫控制为主。由于干扰素可以发挥直接抗病毒活性与免疫激活的作用,在应用干扰素治疗尤其是用聚乙二醇干扰素治疗的患者中,在48~96周的疗程内,有相对较多的患者可以实现持久的免疫控制,即HBeAg/抗-HBe的血清学转换甚或HBsAg的消失或血清学转换。另一类为NA,以长期抑制HBV为主,在相对有限的疗程内不易实现持久的免疫控制,多数患者在2年左右的治疗后仅能够获得HBV DNA的持续抑制,即达到现实的治疗终点,仅获得病毒的持续抑制,没有免疫控制能力的改善,95%以上患者会在停药3~6个月内复发,因此需要长期用药。
NA经治患者的免疫控制
在NA经治患者中,有无可能实现持久的免疫控制而安全停药,是目前临床实践中的一个亟待解决的焦点问题。
目前已有一些有前景的探索性新方法,如近期来自中国与欧美的的研究均提示,对于经NA治疗后获得持久病毒抑制且HBeAg甚至HBsAg有明显下降的患者,转换或联合聚乙二醇干扰素治疗,可以明显提高HBeAg/抗-HBe的血清学转换甚或HBsAg的消失或血清学转换,从而实现持久的免疫控制,安全停药。
对于NA经治的HBeAg 阳性的CHB患者,其在停药反弹后用聚乙二醇干扰素再治疗,亦可以提高HBsAg 血清学阴转率,进而提高抗病毒治疗的疗效。
难治性CHB优化治疗的思考
CHB是一种难治性病毒感染慢性疾病。对于有HBV活跃复制的活动性CHB患者,有效的抗病毒治疗可以预防和延缓肝硬化肝癌的发生发展。但是目前两大类抗病毒药物的总体疗效均不尽人意。各种NA在中国的研究表明,在ETV、拉米夫定治疗HBeAg阳性的CHB患者中,其1年后HBeAg血清转换率仅为15%、18%(源于不同的研究,非头对头),干扰素类药物中PEG-IFNα-2a是目前公认的HBeAg转换率比较高的药物(1年,32%)且疗效持久(停药后1年,持续应答率86%)。
可以看出,无论是应用何种药物,单独抗病毒治疗均不能对所有的患者发挥很好的疗效。
临床上,对于接受干扰素(48周标准疗程)或NA(3年以上)抗病毒治疗后未能获得满意的治疗终点(即HBeAg血清转换)的患者,被视为难治性乙型肝炎。越来越多的研究发现,对于难治患者或应答不佳者,可以采取延长疗程的方法提高疗效。国内巫善明教授、谢尧教授进行的研究均发现,延长聚乙二醇干扰素的疗程(≥96 周)可明显提高患者血清学应答率;对于接受NA治疗的CHB患者,如果未发生耐药,其血清学应答率亦将随着用药时间的延长而增高,因此通过延长疗程可使部分患者达到满意或理想的治疗终点和目标。
开展序贯或联合治疗
鉴于PEG-IFNα-2a与NA的作用机制及优势侧重各不相同,二者的适时联合/序贯使用可提高乙型肝炎的抗病毒疗效。
在武汉同济医科大学宁琴教授牵头的一项多中心、随机对照、开放性临床研究(OSST研究)中,将ETV(0.5 mg/d)治疗1~3年未能实现HBeAg血清学转换,但取得了部分应答(即HBeAg定量<100 PEIU,HBV DNA<1000 copies/ml)的e抗原阳性CHB患者200例,随机分为两组,A组采用ETV/长效干扰素联合的序贯治疗方案,即PEG IFN(180 μg/ml,qw)与ETV联合治疗8周后停用ETV,继续使用干扰素至48周,对照组B组继续使用ETV治疗48周。结果显示,与对照组B组相比,A组患者表现出较高的HBeAg血清学转换率(15.09%对6.12%)以及HBsAg消失率(13.21%对0%)。
同时发现,在A组基线HBeAg阴转同时HBsAg定量<1500 IU/ml的患者中,治疗结束时HBsAg消失率达25%。与继续ETV治疗组相比,联合/序贯PEG-IFNα-2a治疗组患者48周时的HBeAg定量下降速度和幅度较大;而两组患者的血清HBV DNA定量在研究观察期间无显著差异 。
另外,一项全球性多中心随机试验( ARES研究)也证实了类似的研究结果,即ETV用药后再联合聚乙二醇干扰素最终获得理想疗效。
因此,适时联合/序贯治疗为NA经治的CHB患者获得满意或理想的治疗终点提供了新可能。
加用免疫调节剂
CHB的发生和发展与机体免疫状态密不可分,免疫状态决定了疾病进展的阶段,免疫控制是帮助患者恢复健康的关键环节。
对于CHB患者,由于机体免疫无法完全控制病毒,共价闭合环状DNA (cccDNA)长期存在,免疫系统清除病毒的过程反复进行,成为疾病进展的根源,因此致力于免疫重建的ETV/IFN个体化联合/序贯抗病毒治疗策略是实现CHB疾病持续缓解的关键,基于免疫重建后获得的最大限度的HBsAg阴转或血清学转换,将持久抑制病毒复制,使患者有机会获得临床治愈和长期受益。
目前,有临床研究发现,在NA经治患者中,干扰素联合胸腺素α1可提高总体应答率,但两者联合应用的疗效尚需大样本随机对照临床试验的验证,且治疗机制有待进一步研究。
患者基本情况 患者男性,18岁,学生。既往体健。2007年体检发现,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性,伴乏力、纳差16天,诊断为乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎(中度),乙肝病毒(HBV)血清标志物(酶免法): HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBc(+);HBV DNA水平 8.25×106 copies/ml;丙氨酸氨基转移酶(ALT)345 U/L;天冬氨酸氨基转移酶(AST) 102 U/L。患者有乙肝家族史,其母与兄为慢性HBV携带者。
肝、胆、脾超声:慢性肝实质受损表现;肝穿:G3S1。
治疗 确诊后给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽保肝降酶,恩替卡韦(ETV,0.5 mg,qd)抗病毒治疗(因患者即将参加高考,不接受干扰素治疗)。
2007年10月,查HBV DNA水平<500 copies/ml,肝功能正常,HBV血清标志物结果同前,此后一直口服ETV抗病毒治疗,并维持HBV DNA不可测及肝功能正常。
2009年10月,查HBV血清标志物(化学发光法):HBsAg 2618.3 IU/ml、HBeAg 473.4 S/CO,患者表示希望短期内完成治疗,故改用聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)180 μg联合ETV(0.5 mg,qd)抗病毒治疗。
2010年10月,停用ETV,继续PEG-IFNα-2a治疗。2011年10月,治疗结束。停药后按0、1、6方案注射重组酵母乙型肝炎疫苗(每次60 μg,共3次)。
■ 点评
这是1例HBeAg阳性的慢乙肝且有乙肝家族史病例,经口服ETV抗病毒治疗2年,能维持HBV DNA不可测及肝功能正常,但HBeAg未能阴转。遂改为联合PEG-IFNα-2a治疗,随后发生HBeAg的血清转换,s抗原滴度显著下降。治疗至1年时维持HBeAg的血清转换而停用ETV,继续干扰素治疗。半年后出现s抗原阴转,继续治疗半年后停用干扰素。改为乙肝疫苗标准免疫方案注射后出现HBsAg血清学转换。
在核苷(酸)类似物(NA)经治患者中,如何实现免疫控制?
慢性乙型肝炎(CHB)治疗的目标和终点
CHB是一种与免疫紧密相关的病毒感染性疾病,治疗的目标与终点均以持久免疫控制为基础。理想的治疗终点为HBsAg消失或血清学转换,达到临床痊愈。满意终点为HBeAg/抗-HBe的血清学转换。现实的治疗终点为获得血清HBV DNA的持续抑制。
常用治疗药物及其
特点
目前CHB的抗病毒治疗药物主要有两大类,一类是干扰素,包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素,以免疫控制为主。由于干扰素可以发挥直接抗病毒活性与免疫激活的作用,在应用干扰素治疗尤其是用聚乙二醇干扰素治疗的患者中,在48~96周的疗程内,有相对较多的患者可以实现持久的免疫控制,即HBeAg/抗-HBe的血清学转换甚或HBsAg的消失或血清学转换。另一类为NA,以长期抑制HBV为主,在相对有限的疗程内不易实现持久的免疫控制,多数患者在2年左右的治疗后仅能够获得HBV DNA的持续抑制,即达到现实的治疗终点,仅获得病毒的持续抑制,没有免疫控制能力的改善,95%以上患者会在停药3~6个月内复发,因此需要长期用药。
NA经治患者的免疫控制
在NA经治患者中,有无可能实现持久的免疫控制而安全停药,是目前临床实践中的一个亟待解决的焦点问题。
目前已有一些有前景的探索性新方法,如近期来自中国与欧美的的研究均提示,对于经NA治疗后获得持久病毒抑制且HBeAg甚至HBsAg有明显下降的患者,转换或联合聚乙二醇干扰素治疗,可以明显提高HBeAg/抗-HBe的血清学转换甚或HBsAg的消失或血清学转换,从而实现持久的免疫控制,安全停药。
对于NA经治的HBeAg 阳性的CHB患者,其在停药反弹后用聚乙二醇干扰素再治疗,亦可以提高HBsAg 血清学阴转率,进而提高抗病毒治疗的疗效。
难治性CHB优化治疗的思考
CHB是一种难治性病毒感染慢性疾病。对于有HBV活跃复制的活动性CHB患者,有效的抗病毒治疗可以预防和延缓肝硬化肝癌的发生发展。但是目前两大类抗病毒药物的总体疗效均不尽人意。各种NA在中国的研究表明,在ETV、拉米夫定治疗HBeAg阳性的CHB患者中,其1年后HBeAg血清转换率仅为15%、18%(源于不同的研究,非头对头),干扰素类药物中PEG-IFNα-2a是目前公认的HBeAg转换率比较高的药物(1年,32%)且疗效持久(停药后1年,持续应答率86%)。
可以看出,无论是应用何种药物,单独抗病毒治疗均不能对所有的患者发挥很好的疗效。
临床上,对于接受干扰素(48周标准疗程)或NA(3年以上)抗病毒治疗后未能获得满意的治疗终点(即HBeAg血清转换)的患者,被视为难治性乙型肝炎。越来越多的研究发现,对于难治患者或应答不佳者,可以采取延长疗程的方法提高疗效。国内巫善明教授、谢尧教授进行的研究均发现,延长聚乙二醇干扰素的疗程(≥96 周)可明显提高患者血清学应答率;对于接受NA治疗的CHB患者,如果未发生耐药,其血清学应答率亦将随着用药时间的延长而增高,因此通过延长疗程可使部分患者达到满意或理想的治疗终点和目标。
开展序贯或联合治疗
鉴于PEG-IFNα-2a与NA的作用机制及优势侧重各不相同,二者的适时联合/序贯使用可提高乙型肝炎的抗病毒疗效。
在武汉同济医科大学宁琴教授牵头的一项多中心、随机对照、开放性临床研究(OSST研究)中,将ETV(0.5 mg/d)治疗1~3年未能实现HBeAg血清学转换,但取得了部分应答(即HBeAg定量<100 PEIU,HBV DNA<1000 copies/ml)的e抗原阳性CHB患者200例,随机分为两组,A组采用ETV/长效干扰素联合的序贯治疗方案,即PEG IFN(180 μg/ml,qw)与ETV联合治疗8周后停用ETV,继续使用干扰素至48周,对照组B组继续使用ETV治疗48周。结果显示,与对照组B组相比,A组患者表现出较高的HBeAg血清学转换率(15.09%对6.12%)以及HBsAg消失率(13.21%对0%)。
同时发现,在A组基线HBeAg阴转同时HBsAg定量<1500 IU/ml的患者中,治疗结束时HBsAg消失率达25%。与继续ETV治疗组相比,联合/序贯PEG-IFNα-2a治疗组患者48周时的HBeAg定量下降速度和幅度较大;而两组患者的血清HBV DNA定量在研究观察期间无显著差异 。
另外,一项全球性多中心随机试验( ARES研究)也证实了类似的研究结果,即ETV用药后再联合聚乙二醇干扰素最终获得理想疗效。
因此,适时联合/序贯治疗为NA经治的CHB患者获得满意或理想的治疗终点提供了新可能。
加用免疫调节剂
CHB的发生和发展与机体免疫状态密不可分,免疫状态决定了疾病进展的阶段,免疫控制是帮助患者恢复健康的关键环节。
对于CHB患者,由于机体免疫无法完全控制病毒,共价闭合环状DNA (cccDNA)长期存在,免疫系统清除病毒的过程反复进行,成为疾病进展的根源,因此致力于免疫重建的ETV/IFN个体化联合/序贯抗病毒治疗策略是实现CHB疾病持续缓解的关键,基于免疫重建后获得的最大限度的HBsAg阴转或血清学转换,将持久抑制病毒复制,使患者有机会获得临床治愈和长期受益。
目前,有临床研究发现,在NA经治患者中,干扰素联合胸腺素α1可提高总体应答率,但两者联合应用的疗效尚需大样本随机对照临床试验的验证,且治疗机制有待进一步研究。
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