析病例，看利拉鲁肽的多重益处
2013-01-03 09:59:53   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　第三军医大学第二附属医院内分泌科 段炼 郑宏庭

　　一般情况

　　患者女，44岁， 3年前被诊断为“2型糖尿病”。自行服用二甲双胍、格列齐特，未正规监测血糖，自觉控制较好。4个月前停用上述药物，改用“知蜂 糖”，血糖控制差，自测空腹血糖（FPG） 10 mmol/L，门诊查随机末梢血糖18 mmol/L。否认心脏病、高血压、肾病等病史。

　　查体

　　身高156 cm，体重63 kg，腰围76 cm，体质指数（BMI）25.89 kg/m2。血压128/84 mmHg，脉搏78 次/分。甲状腺、心、肺、腹无明显异常。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动可。

　　辅助检查

　　尿糖（+++），尿酮体（+）。总胆固醇（TC）6.55 mmol/L，甘油三酯（TG）1.95 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL- C） 4.16 mmol/L。糖化血红蛋白（HbA1c）8.4%。胰岛素释放：0 min 1.3 μU/ml，30 min 14.92 μU /ml，60 min 10.96 μU/ml，120 min 12.71 μU/ml，180 min 8.49 μU/ml；C肽释 放：0 min 1.22 ng/ml，30 min 3.96 ng/ml，60 min 4.18 ng/ml，120 min 5.52 ng /ml，180 min 4.54 ng/ml。超声提示脂肪肝。肝肾功能正常。

　　诊断

　　2型糖尿病（T2DM），非酒精性脂肪肝，混合性高脂血症

　　治疗经过

　　患者胰岛素早相分泌差，高峰后延，长期治疗不规范。入院后予以口服二甲双胍（0.5 g tid）+精蛋白锌重组赖脯胰岛素（50R）（早10 U， 中6 U，晚8 U）强化治疗，配合辛伐他汀（40 mg qd）调脂。2周后门诊复查FPG 5.8 mmol/L，餐后血糖 （PPG） 7.9 mmol/L，患者要求调整治疗方案，遂停用精蛋白锌重组赖脯胰岛素（50R），改为利拉鲁肽（0.6 mg qd）+二甲双胍 （0.85 g bid），1周后调整为利拉鲁肽（1.2 mg qd）+二甲双胍（0.85 g tid），剂量调整1周后利拉鲁肽再次增至 1.8 mg qd，二甲双胍剂量不变。剂量调整期间，患者自述有大便不规律及打嗝，继续使用症状缓解。

　　1月后随访，体重下降3 kg，腰围73 cm，FPG 6.8 mmol/L，PPG 7.8 mmol/L。3月后随访，体重下降 7 kg，BMI 23.42 kg/m2，腰围69 cm，FPG 5.9 mmol/L，PPG 7.9 mmol/L，HbA1c 5.9%，游离 T3（FT3）4.5 pmol/L，游离T4（FT4）16.4 pmol/L，促甲状腺激素（TSH） 5.230 mIU/L，甲状腺球蛋白抗体 （TGAb）21.1 IU/ml，甲状腺过氧化酶（TPO）22 IU/ml，甲状腺球蛋白（Tg）26.82 μg/L，血淀粉酶 64.00 IU /L，TC 6.10 mmol/L，TG 1.61 mmol/L， LDL-C 3.67 mmol/L。期间未出现恶心、呕吐及低血糖症状。

　　讨论

　　对病程较短的2型糖尿病患者，如何选择胰岛素短期强化后的治疗方案，使其更符合患者病理生理特点是临床面临的难题。近年来，以患者为中心个性化治疗成 为选择降糖方案的主要标准，若能在血糖平稳达标的同时兼顾合并的心血管危险因素，如体重增加、脂代谢紊乱，减少低血糖发生，并能保护残存β细胞功能，可使 患者在血糖达标的同时，取得更多终点获益。

　　该患者有如下临床特点：① 病程3年，胰岛功能尚存；② BMI 25.89 kg/m2，混合性高脂血症，非酒精性脂肪肝。入院前因未正规监测及治 疗，入院时血糖水平较高，经预混胰岛素类似物联合二甲双胍强化治疗2周后血糖达标。胰岛素强化解除高糖毒性后，下一步治疗方案的选择应遵循上述病理生理特 点及患者意愿。2012年4月美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）关于2型糖尿病高血糖治疗的立场声明强调以患者为中心治疗。患者 担心低血糖症状、治疗方案对已有生活方式的影响以及治疗后体重增加。根据《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》，在治疗路径上，患者无二甲双胍使用 禁忌，二甲双胍应为首选药物。噻唑烷二酮类药物产生水钠潴留效应，会增加心血管事件风险；加用胰岛素促泌剂，体重增加带来心脏负荷增大及胰岛素分泌高峰后 延易出现餐前低血糖，故均未选用。因利拉鲁肽具有低血糖风险小、注射依从性较好及明确减轻体重等特点，故本例治疗选择生活方式干预+二甲双胍的基础上联合 利拉鲁肽。

　　利拉鲁肽是人胰高糖素样肽1（GLP-1）类似物，与天然GLP-1有97%同源性，每日注射1 次，达到药理浓度，可有效降低2型糖尿病患者血糖及 HbA1c，其优越疗效与保护残存β细胞功能、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、调控食欲、减轻体重及胰岛素抵抗等诸多机制相关。通过改善多重心血管 疾病综合危险因素（如血糖、血脂、血压），达到减少心血管事件目的。对比该例患者治疗前后发现，治疗周期内，胃肠道反应轻，易耐受，联合二甲双胍体重减轻 明显，血糖谱控制更平稳，低血糖发生率低；随访期内，脂代谢紊乱改善。作为多靶点抗高血糖治疗的新武器，人GLP-1类似物利拉鲁肽临床疗效肯定，但其更 全面的获益和不良反应等安全性问题仍需要临床长期随访。[3531401]

　　病例2 利拉鲁肽治疗高心血管风险2型糖尿病患者疗效观察

　　宁夏医科大学附属医院内分泌科 白彬 李肃宁 张如意

　　一般情况

　　患者男，42岁，主因“发现血糖高6年，血糖控制不佳”就诊。患者6年前发现血糖升高，查FPG 11.4 mmol/L，诊断为“2型糖尿病”。应 用瑞格列奈+二甲双胍联合甘精胰岛素治疗，血糖控制不佳，后改用艾塞那肽+二甲双胍，胃肠道反应较重，无法耐受，遂停用。就诊时治疗方案为预混胰岛素（早 20 U，晚18 U）+二甲双胍（0.5 g tid）。自测FPG 9 mmol/L，餐后2小时血糖10 mmol/L,体重较3月前增加 2 kg。平素饮食控制欠佳，体育锻炼可。高血压病史4年，口服缬沙坦80 mg qd，血压120/70 mmHg。无冠心病、胰腺炎病史。其父患“2 型糖尿病”。

　　查体

　　血压130/80 mmHg，身高180 cm，体重85 kg，BMI 26.23 kg/m2，腰围92 cm，臀围90 cm，腰臀比1.02，心肺腹阴性。双下肢无水肿。四肢痛温觉一致无减退。

　　辅助检查

　　门冬氨酸氨基转移酶（AST）56 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）62 U/L，TG 3.15 mmol/L，TC 5.8 mmol/L， 高密度脂蛋白胆固醇0.87 mmol/L。HbA1c 7.9%。尿常规正常。尿微量白蛋白 82 mg/L，糖尿病自身抗体阴性。腹部B超提示脂肪 肝。心电图、下肢血管超声、眼底检查、肌电图、心脏彩超均正常。

　　诊断

　　2型糖尿病合并肾病（Ⅲ期），高血压病（3级 极高危），脂肪肝并肝功能异常，混合性高脂血症

　　治疗经过

　　在预混胰岛素+二甲双胍基础上，加用利拉鲁肽0.6 mg qd，并予降压、保护肾脏、降脂、保肝治疗。3天后FPG降至 5.2 mmol/L，PPG 8.4 mmol/L，无心悸、多汗，预混胰岛素减为早晚各15 U。患者有轻度恶心，食欲尚可，无厌食、呕吐及腹胀，大 便色量及次数均正常。1周后调整利拉鲁肽剂量为1.2 mg qd，并联用预混胰岛素（早晚各12 U）+二甲双胍（0.5 g bid）。

　　治疗3月后门诊复查，患者生命体征平稳，血压120/80 mmHg；TG 1.96 mmol/L，TC 4.2 mmol/L，HDL- C 1.34 mmol/L；HbA1c 6.9%，FPG 6.3 mmol/L，PPG 7.4 mmol/L，AST 36 U /L，ALT 42 U/L；尿微量白蛋白 35 mg/L；腹部B超示轻度脂肪肝。体重下降5 kg，自觉无低血糖反应，无明显食欲不振，无恶心呕吐， 无腹胀、腹泻。目前降糖方案为利拉鲁肽（1.2 mg qd）+预混胰岛素（早10 U）+二甲双胍（0.5 g qd）。

　　讨论

　　2型糖尿病(T2DM)是一种以β细胞功能进行性下降、血糖持续升高为特征的慢性进展性疾病。随着病情进展，可出现各种慢性并发症，靶器官慢性损害影 响预后，其中，心血管疾病是导致糖尿病患者死亡的主要因素。除高血糖外，高血压、肥胖和血脂异常等均与心血管疾病相关，而肥胖、血脂异常本身也可加重胰岛 素抵抗。在糖尿病治疗中，控制血糖、减轻体重、调脂、降压等综合管理将为降低心血管事件风险等带来更多益处。

　　该患者中年，糖尿病病史6年，病程较短，治疗期间方案更换频繁，但血糖仍偏高，HbA1c不达标，且已合并高血压、血脂异常、肥胖等多种心血管危险因 素，须综合治疗以延缓并发症发生发展。患者超重，腹型肥胖，这类人群多伴严重胰岛素抵抗。降糖同时还须减轻体重，改善胰岛素抵抗。患者采用过多种方案，且 使用过GLP-1类药物，但无法耐受严重胃肠道反应。此时优化降糖方案须全面考虑血糖、体重、血压等因素。胰岛素类似物可较好降低餐前及餐后血糖，低血糖 反应少，起效快，依从性好，但可能增加体重，二甲双胍可减轻体重，但患者血糖仍未达标。基于此，起始 人GLP-1类似物利拉鲁肽是可行的治疗选择。

　　人GLP-1类似物利拉鲁肽每日注射一次，具有天然GLP-1的多重作用，可有效降低血糖及HbA1c水平，并具有改善胰岛β细胞功能和降低收缩压、 减轻体重、调脂以保护心血管系统等作用。GLP-1类药物的主要副作用是胃肠道不适，随治疗延长而逐渐减弱，有研究表明利拉鲁肽胃肠道反应持续时间较艾塞 那肽更短。该患者接受艾塞那肽治疗时因无法耐受其严重胃肠道反应而终止，但使用利拉鲁肽期间胃部不适症状轻微，无便秘、无明显食欲抑制，自 0.6 mg/d剂量起始，逐步加至1.2 mg/d治疗剂量，预混胰岛素及二甲双胍剂量逐步减小，患者血糖平稳下降，HbA1c达标。在3月的治疗过程 中，患者体重减轻5 kg，血脂和收缩压正常，整体代谢水平改善非常好，且无低血糖反应发生。在2型糖尿病特别是疾病早期，利拉鲁肽对患者血糖、血脂、血 压及体重的综合治疗、多重获益使其成为一种理想的治疗选择。