晚期HER2阳性胃癌规范化诊疗病例
2012-08-27 19:39:51   来源：37度医学网   作者：李倩 刘天舒  评论：0 点击：

　　■ 病史简介

　　患者女性，58岁，因中上腹不适、进食后隐痛6个月就诊。

　　胃镜检查示距门齿40~44 cm贲门处可见大块状黏膜隆起，食管管腔轻度狭窄，考虑为贲门癌。胃镜病理示（贲门）低分化腺癌，劳伦（Lauren）分型为肠型。

　　增强CT检查示贲门癌，肝脏多发转移（图1A），盆腔以及胸部未见异常。血常规及肝肾功能检查均正常，肿瘤标志物癌胚抗原（CEA） 199.1 μg/L，CA724 140 U/ml。体格检查无异常，体能状态（KPS）评分80分。诊断为胃癌Ⅳ期（肝转移）。

　　Step 1 该病例的治疗目标是什么？

　　胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，是我国的高发瘤种，发病率仅次于日本。

　　胃癌确诊时，约40%~60%的患者属于晚期，并失去了手术根治机会，且根治性术后也有相当比例的患者出现复发或转移。

　　对于转移性或不能手术的晚期胃癌，一般认为无法根治，其治疗目的主要是改善患者症状，延长生存期。系统化疗是重要的治疗手段，近年来一些新药如卡培他滨、替吉奥、奥沙利铂、紫杉类等的应用使晚期胃癌患者的总生存期（OS）延长至10个月左右。

　　Step 2 如何确定治疗方案？

　　晚期胃癌患者需要进行KPS评分以及人表皮生长因子受体2（HER2）状态的判定。一般认为KPS评分≥60或东部肿瘤协作组（ECOG）评分 ≤2分的患者，可耐受姑息化疗。在乳腺癌中，研究显示HER2阳性者的OS更短，而针对HER2靶点的药物——曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER2阳性 乳腺癌患者的预后，因而HER2检测已被列为常规。近年来的研究发现2%~45%的胃及胃食管交界处腺癌患者也存在HER2基因高扩增，其中胃食管交界处 腺癌患者的HER2阳性比例（25%）高于胃癌者（9.5%~12%），肠型胃癌（约33%）高于其他类型者。因此，对于贲门癌肠型患者，临床强烈建议进 行HER2检测，本例即为此类患者。

　　目前，胃癌的抗HER2治疗中以曲妥珠单抗的临床证据最为充分。TOGA研究是首个评估曲妥珠单抗对HER2阳性晚期胃癌患者疗效的国际多中心 Ⅲ期随机对照临床试验。研究纳入594例患者，曲妥珠单抗联合化疗组的至疾病进展时间（TTP）及客观有效率（ORR）均优于单纯化疗组，中位OS显著延 长[13.8个月（其中HER2强阳性患者可达16个月）对11.1个月]。结果提示，加入曲妥珠单抗后，HER2阳性胃癌患者的中位OS超过了1年，突 破了单纯化疗的疗效。基于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐晚期或不能手术的胃癌患者进行HER2检测，阳性者给予曲妥珠单抗联合化疗治疗 （顺铂联合5-氟尿嘧啶为1类推荐，联合其他方案为2B类推荐）。

　　在胃癌中，HER2阳性的定义为免疫组化（IHC）3+或荧光原位杂交（FISH）中HER2基因与17号染色体比值≥2。临床检测时应首选 IHC，当IHC结果为2+时，再行FISH检测。胃癌的肿瘤异质性较强，HER2蛋白在胃癌细胞底侧膜和侧膜染色，呈“U”型特征性表达，因而胃癌中 IHC法判断HER2阳性的标准与乳腺癌有所不同，且送检时需标明送检标本为手术标本还是活检标本（详见《胃癌HER2检测指南》）。

　　该例患者的胃镜标本 IHC检测HER2为2+（图2A），进一步FISH检测结果为阳性（图2B），属于曲妥珠单抗适用人群。乳腺癌应用经验 告诉我们，曲妥珠单抗治疗前及治疗过程中需监测左室射血分数（LVEF），且不能与蒽环类药物同时使用。该例患者治疗前的LVEF值为67%，大于 50%，亦无各种心脏病史，不存在曲妥珠单抗使用的禁忌证。TOGA研究中化疗方案为卡培他滨＋顺铂方案的患者占88%，而奥沙利铂在胃癌中的疗效优于顺 铂，卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）方案亦是目前晚期胃癌中最常用的方案之一。因此，该例患者接受了曲妥珠单抗（6 mg/kg首剂8 mg /kg，q3w）联合XELOX（奥沙利铂130 mg/m2+卡培他滨 1000 mg/m2 bid，d1~14，q3w）作为姑息一线治疗。

　　■ 治疗经过及疗效评价

　　患者接受该方案治疗2周期，症状完全缓解，治疗3周期后复查CT示肝内病灶明显缩小，按实体瘤疗效评价标准（RECIST）为部分缓解（PR） （图1B），异常肿瘤标志物明显下降（CEA 16.8 μg/L，CA724 7.5 U/ml）。继续治疗3周期，肝内病灶进一步缩小，部分病灶消失 （图1C），异常肿瘤标志物继续下降（CEA 14.5 μg/L，CA724 1.5 U/ml）。

　　目前患者共完成7周期治疗，不良反应轻微，出现了1级血小板下降、2级白细胞下降、1级食欲减退、1级感觉神经障碍、1级手足综合征。血液学毒性在给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及白细胞介素（IL）-11后缓解，食欲减退及神经毒性均在化疗间歇期自行缓解。

　　Step 3 曲妥珠单抗在胃癌患者中应用的安全性如何？

　　TOGA研究显示，化疗±曲妥珠单抗治疗的总体严重不良事件及心脏不良事件发生率无差异，其中心衰发生率均低于1%，因此曲妥珠单抗联合化疗在增加疗效的同时并未加重不良反应（包括心脏方面）。

　　《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识》建议曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者每3个月需接受以LVEF为主的心功能检测。当LVEF较 治疗前绝对值下降≥16%或低于正常范围且较治疗前绝对值下降≥10%，应推迟曲妥珠单抗治疗，并每4周复查LVEF。若在推迟治疗后4~8周内LVEF 恢复至正常范围或较治疗前绝对值下降≤15%，可恢复治疗。在治疗中如发生如下不良反应，即累计推迟超8周或中断曲妥珠单抗治疗3次以上、充血性心衰、左 室功能明显降低、严重输注反应和肺毒性，应终止曲妥珠单抗治疗。但如不能耐受的不良反应经评估判定与曲妥珠单抗不相关时，建议调整化疗方案，保留曲妥珠单 抗。

　　Step 4 后续治疗及曲妥珠单抗治疗胃癌中尚需探讨的问题

　　目前，本病例的一线化疗联合曲妥珠单抗治疗已接近6个月，获得持续PR，已表现出优于单纯化疗的疗效。但我们仍应考虑，一旦患者治疗至进展，该如何调整治疗方案？

　　曲妥珠单抗治疗失败后的抗HER2二线治疗尚无成熟的循证医学证据。在乳腺癌中，GBG26、Hermine等研究显示曲妥珠单抗治疗失败后， 更换化疗方案而继续使用曲妥珠单抗仍可获得更长OS。由于曲妥珠单抗是目前国内唯一上市的针对HER2的靶向药物，因而参考乳腺癌的经验，本例患者一线治 疗失败后，继续曲妥珠单抗治疗也可能有一定获益。

　　虽然TOGA研究的结果让我们看到了曲妥珠单抗能显著改善HER2阳性胃癌患者的预后，然而相对于乳腺癌，胃癌的抗HER2治疗仍有进一步探索 的空间。HER2状态在胃癌中的异质性更大、HER2检测规范可能仍不完善（如对于手术后较长时间发生转移的患者使用当时手术标本进行HER2检测是否能 代表目前的状态）、尚缺乏曲妥珠单抗联合其他方案或是其他抗HER2药物治疗胃癌的Ⅲ期临床数据等，这些问题将随着对HER2阳性胃癌认识的加深而得到答 案。