惊险之旅（流感样症状及劳力性呼吸困难待查）
2012-08-24 13:27:44   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　一名48岁男性于8月初因有3天的流感样症 状及显著的劳力性呼吸困难病史前来急诊室，患者的症状是在他去加利福尼亚度假回到波士顿3天后出现的。在返程的航班上，他出现自觉发热、头痛、肌痛和恶 心，并呕吐1次。在随后的2天内，他出现了干咳和显著的劳力性呼吸困难。患者自述其没有皮疹、颈僵、视力改变、腹泻、排尿困难及关节痛。

　　这例患者表现为急性起病的全身性症状及随后出现严重呼吸困难。症状的发展提示可能是与患者旅行有关的感染性肺炎。由于患者无精神状态的改变，呕吐导致 误吸的可能性不大。另一种可能是发生了引起心力衰竭的急性心肌炎。患者未报告哮鸣，该症状的出现将提示由一种病毒性上呼吸道感染或一种环境变应原所引起的 反应性气道。在这名旅行者中，肺栓塞作为第二诊断的可能性或与旅行无关的非感染性全身性炎性疾病[如肉芽肿性多血管炎（此前将其称为韦格纳肉芽肿病）]的 发病也应考虑，不过这些诊断的可能性似乎不大。

　　对于一名归来的旅行者病情进行评估，应包括判定旅行中的事件与病情之间是否存在因果关系。对于辨别有可能解释患者表现的人类、动物或环境暴露，彻查患 者的旅行路线以及活动极为重要。由于与旅行相关的（各种）潜在的病原体潜伏期不同，建立事件之间的时间顺序非常关键。此外，还应该询问患者心肺疾病或高凝 状态的病史或者危险因素情况。

　　入院前3周，患者在（纽约州）卡兹奇山徒步旅行及露营9天。在第1个晚上，他睡在一个小木棚的地板上，当时他看见过鼠。入院前的2周，他除去了1只附着于他身体上的蜱。入院前1周，他飞往加利福尼亚州，并在圣华金河谷中徒步旅行和露营了4天。

　　患者在马萨诸塞州生活，是一名大学教授。他的工作不接触动物或病原体。他报告无医学问题，未应用过处方药物。他偶尔饮酒，从不吸烟或用违禁药物。他与妻子的性生活活跃。他的心肺疾病和免疫疾病家族史为阴性。除徒步旅行外，他每周跑步20～30英里。

　　患者没有特殊的既往病史，生活方式充满朝气，因此，患者患急性冠脉综合症合并间发性感染的可能性不大。除了与国内飞行旅行有关的暴露之外，记录的相关暴露包括蜱、鼠和可能的蚊及尘埃暴露。

　　商业飞行旅行与通过呼吸道传播的感染（包括腺病毒感染、严重急性呼吸综合征、流感、结核病和麻疹）有关。麻疹可导致原发性病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎，不过患者没有报告皮疹。

　　鹿蜱（deer tick）（肩板硬蜱）是莱姆病、无形体病及巴贝虫病的载体，在美国东部，狗蜱（dog tick）（变异革蜱）是落基山斑点热和兔 热病的载体。在西海岸，太平洋硬蜱传播莱姆病。这些感染中，通常只有兔热病引起肺炎。在美国，大约10%的鼠疫病例（鼠疫耶尔森菌）从加利福尼亚州上报。 人类的感染在暴露于环境中受到感染的跳蚤后出现，这类环境是作为（跳蚤的）宿主——啮齿动物可以找到食物和用以栖身的地方（如人类的住所）。考虑肺兔热病 和肺鼠疫较为重要，因为这两种疾病在缺乏治疗时死亡率较高。

　　鼠排泄物的雾化与淋巴细胞性脉络丛脑膜炎的传播及汉坦病毒感染有关。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎通常由家鼠传播，并引起无菌性脑膜炎。北美汉坦病毒感染导致汉坦病毒肺综合征，这一综合征在纽约和加利福尼亚均已有报告。在2至3周的潜伏期后，（患者会）出现流感样前驱症状，继而出现非心源性肺水肿，严重病例中可出现肾衰竭。

　　谷热的病原体粗球孢子菌是一种流行于圣华金河谷的双态性真菌。感染由吸入生存于土壤中、具有高度感染性的节分生孢子所致，症状在平均为期1～3周的潜伏期后出现。除发热与关节痛外， 原发性感染时常见肺部受累，临床表现的严重程度与所吸入节分生孢子的负荷量呈比例。

　　还应考虑主要并不是与旅行有关的呼吸道病原体（如肺炎球菌、肺炎支原体及军团菌）感染，此时，感染仍是可能性最大的诊断，感染可能与已证实的或尚未被识别的暴露有关。

　　体格检查时，患者看上去疲劳，不过没有明显痛苦。体温为36.1°C（97.0°F），脉搏为80次/分钟，呼吸频率为16次/分钟，血压为136 /90mmHg，呼吸周围空气时的氧饱和度为96%。未见皮疹。黏膜干燥。颈软，无脑膜刺激征。没有发现周围腺病（adenopathy)。颈静脉压低于 5 cm水柱。胸部听诊显示双肺下叶湿罗音，心律齐，颈动脉波上升支（carotid upstrokes）正常。腹软，无压痛，无肝脾大。未见关节积液 或外周水肿。神经系统检查无特殊。

　　患者临床状况看上去较稳定，无溃疡性丘疹性皮肤病变及局部周围腺病，不支持兔热病和鼠疫。在轻度脱水及没有颈静脉扩张的情况下，胸部听诊异常提示是原 发性肺内（病变）过程（如肺炎、肺泡毛细血管漏或出血），但不支持心力衰竭（的诊断）。由于患者的有氧能力极佳，其生命体征可能为假性正常。患者离床活动 时测定的氧饱和度可能会有下降，该结果将与通气-灌注匹配异常相符，提示有静息时察觉不到的肺部病变。

　　血清钠水平为128 mmol/L，钾为3.6 mmol/L，氯为89 mmol/L，碳酸氢盐为25 mmol/L，血尿素氮为11 mg /dl（3.9 mmol/L），肌酐为0.8 mg /dl（70.7 μmol/L），葡萄糖为109 mg/dl （6.1 mmol/L），钙为 8.2 mg/dl（2.1 mmol/L）。丙氨酸氨基转移酶水平为43 U/L（正常范围为15～60），天冬氨酸氨基转移酶为49 U/L（正常范 围为12～45），碱性磷酸酶为52 U/L。总胆红素水平为1.5 mg/dl（26 μmol/L）， 直接胆红素 为 0.4 mg /dl（7 μmol/L），白蛋白为3.6 g/dl，总蛋白为6.2 g/dl，乳酸脱氢酶为276 IU/L （正常范围为 100～190）。

　　白细胞计数为8600/mm3，杆状核为51%，分叶核中性粒细胞为39%，单核细胞为6%，淋巴细胞2%，嗜酸性粒细胞2%。血细胞比容50%，血 小板计数为45000/mm3。外周血涂片显示偶见巨大血小板，没有裂细胞，没有红细胞或白细胞包涵体。凝血酶原时间为12.6秒（正常范围为 10.6～13.0，国际标准化比率为1.1），部分促凝血酶原时间为39.2秒（正常范围为21.1～31.7）。血纤蛋白原 水平正常。尿液分析结果 显示酮体为40 mg/dl，未见其他异常。

　　最令人吃惊的异常是显著的粒细胞核左移及血小板减少。存在巨大血小板提示（血小板的）外周破坏或消耗，伴有血小板生成素所刺激的骨髓反应。凝血酶原时 间及血纤蛋白原水平正常提示发生弥散性血管内凝血的可能性不大。部分促凝血酶原时间升高的意义不明确，不过可能提示之前存在的（凝血）因子缺乏或存在与高 凝状态有关的狼疮抗凝物。血细胞比容在正常值上限，可能提示轻度血液浓缩（如果可能，应与患者的基线水平进行比较）。血小板减少常见于立克次体感染及无形 体病。汉坦病毒感染也伴有血小板减少、血液浓缩及异型淋巴细胞左移。

　　中度的低钠血症也是一项常见表现，在这例患者中，低钠血症可能可以用弥漫性肺部（病变）过程相关的低血容量或抗利尿激素水平升高来解释。重度军团菌感染时可伴有胃肠道症状、肝功能异常及低钠血症。

　　心电图（检查结果）显示不完全性右束支传导阻滞。胸部X线（检查结果）显示，变化符合间质性肺水肿，不过没有心脏增大（图 1）。

　　体格检查提示中度脱水，没有右心充盈压升高的证据，因此，我们估计，症状及X线表现由血管通透性增加所介导的非心源性水肿所致。心肌缺血、乳头肌断裂 或心肌炎所致的急性左室功能障碍最初可能主要引起左心衰，不过患者没有杂音、舒张期奔马律以及心电图异常（除右束支传导阻滞外），因而不支持这些诊断。非 心源性肺水肿可能被视为是多种病毒和细菌感染所致的全身性炎性反应的部分（表现）。类似水肿表现的弥漫性肺部浸润可能见于病毒或呼吸道非典型病原体[如军 团菌、支原体、衣原体和耶氏肺孢子虫（Pneumocystis jiroveci）]直接引起的肺实质感染。

　　应考虑的一个问题是患者是否存在两种单独的、但同时发生的感染。例如，无形体病或落基山斑点热可引起血液系统异常，而另一种病原体则可能是引起肺炎的 原因。汉坦病毒肺综合征可伴有这些血液系统异常以及非心源性肺水肿，应进行汉坦病毒的血清学检查。应开始针对社区获得性病原体的抗生素治疗（如氟喹诺酮类 或大环内酯类联合β-内酰胺类药物），加用四环素将有助于覆盖到立克次体。

　　对患者给予了静脉补液、头孢曲松和多西环素的经验性治疗。患者仍无发热，不过在入院后的前24小时内，患者于静息时呼吸周围空气的情况下出现了低氧血 症，加用了吸氧3 L/min。在入院第3天，（患者）白细胞计数为7400/mm3，中性粒细胞为48%，杆状核为11%，单核细胞为11%，淋巴细胞 为12%，异型淋巴细胞为16% ，晚幼粒细胞为2%。血细胞比容为46%，血小板计数为59000/mm3。钠水平为136 mmol/L。丙氨酸氨基 转移酶为224 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为212 U/L，总胆红素为0.9 mg/dl（15 μmol/L），碱性磷酸酶为58 U/L。血培养 无细菌生长，尿液的军团菌抗原检查及乙型肝炎和丙型肝炎的病毒血清学检查均阴性，外周血涂片没有显示微小巴贝虫或嗜吞噬细胞无形体感染的证据。患者拒绝接 受人类免疫缺陷病毒的检查。在住院第4天，患者的肝功能异常及呼吸状况改善，不再需要吸氧。他于住院的第5天出院，院外服用完疗程10天的多西环素。

　　此时，仍不清楚患者应接受立克次体感染（如无形体病）和非典型肺炎的双重诊断还是一项单一诊断（如汉坦病毒感染）。在汉坦病毒感染与无形体病感染中均可见到异型淋巴细胞增多与肝炎。由于无法立即进行确认性的血清学检查，适当的做法是完成多西环素经验性治疗的疗程。

　　患者出院后，入院时送检的血清学检查结果回报。落基山斑点热、微小巴贝虫、嗜吞噬细胞无形体、查菲埃立克体、粗球孢子菌及钩端螺旋体检查均为阴性。血 清抗支原体IgG抗体检查显示免疫状况比为0.91～1.09 （临界范围）。采用酶联免疫吸附法检测（ELISA）技术的检查结果显示，辛诺柏汉坦病毒 组特异性IgG和IgM抗体为阳性，水平分别为2.35和 8.22（正常范围为<1.10）。

　　虽然一种支原体IgM抗体的检查对除外急性感染会有帮助，但支原体血清学检查结果与既往感染或是假阳性结果最为一致。这名男性的病情、恢复及实验室检查结果符合汉坦病毒肺综合征。

　　评论

　　解释这例患者的多系统表现需要考虑到一系列可能的环境暴露。对患者的旅行史（包括各次旅行的地点及时间）的密切关注可使临床医师及参与讨论者寻找常规不会成为鉴别诊断内容的感染性病因，并最终作出汉坦病毒肺综合征的诊断。

　　1993年，在美国西南部的四州交界地区（即科罗拉多州、新墨西哥州、亚利桑那州与犹他州四州德交界地区）辨别出一组24例年轻重症肺炎（死亡率为 76%）患者之后，汉坦病毒肺综合征引起了（美国）全国的注意1。在欧洲和亚洲，汉坦病毒因引起出血热伴肾综合征而为人所知，不过该综合征很少伴有呼吸道 症状2。对配对血清标本的分析显示，已知的四种汉坦病毒株各自间均存在交叉反应，这提示存在一种新种类的汉坦病毒1，3。此后，这一新病毒被辨别，并称其 为辛诺柏（尚未命名）病毒4。

　　汉坦病毒传播是通过吸入啮齿类动物排泄物中病毒颗粒而发生的。有报告显示，极少数病例是在实验室中因抓握啮齿类动物而发生感染的5。没有昆虫媒介传播 的描述。没有人-人之间辛诺柏病毒传播的报告，不过有人-人之间安第斯病毒传播的病例报告，该病毒是一种引起汉坦病毒肺综合征的南美汉坦病毒6。莫农加希 拉（Monongahela）病毒是辛诺柏病毒的一个进化枝或亚种，流行于密西西比河东部，由白足鼠（Peromyscus leucopus，美国白足 鼠）携带，白足鼠也是携带莱姆病、巴贝虫属和无形体蜱的一种宿主7，8。

　　人类的汉坦病毒感染通常在受感染的啮齿类动物尿液或粪便雾化（如清扫时）、并被易感人群吸入时发生。汉坦病毒在环境中可生存 9～15天9，10。

　　在（美国）疾病预防与控制中心所分析的、最早上报的200例汉坦病毒肺综合征中，43%的患者来自住所周围的暴露，5%来自休闲活动，8%来自职业暴 露，其余的44%病例没有明确的暴露史。暴露后的潜伏期为9～33天，中位潜伏期为14～17天11。报告的病例中男性居多，男女比例2:1，这一现象被 认为是职业暴露增加所致。

　　本病例显示了汉坦病毒肺综合征具有特征性的双期起病及进展。暴露于鼠类粪便及相应的潜伏期之后，出现前驱期的发热、寒战、头痛、肌痛和呕吐，继而在 3～7天内出现心肺期的咳嗽和呼吸困难。仅于劳力时出现的呼吸困难不太典型，不过这可能反映了这例患者良好的心脏储备功能。

　　实验室检查显示了预期的血液系统结果，即血小板减少、粒细胞系核左移（没有中毒颗粒）、异型淋巴细胞增多及血液浓缩。未见到在这一综合征中也有描述的 淋巴母细胞。报告显示，对于工作于流行地区、有经验的临床医师，在根据临床情况怀疑该病的患者中，存在这五种特征性血液系统异常的四种，诊断汉坦病毒肺综 合征的敏感性为98%12。在这例患者中，也见到了汉坦病毒肺综合征的其他实验室异常特征，包括天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶及乳酸脱氢酶升高。 没有出现低白蛋白血症及总蛋白水平降低，不过这一表现在严重病例中常见3，12。

　　在汉坦病毒肺综合征中，推测肺水肿是由T细胞对感染病毒的肺微血管内皮细胞作出的反应所介导的。尽管病毒常存在于肺组织中，但死亡的直接原因通常是心源性休克13。因此，一些临床医师建议以“汉坦病毒心肺综合征”这一名称代替“汉坦病毒肺综合征”。

　　作出汉坦病毒肺综合征的诊断是基于临床标准[发热、低氧血症及双侧（肺）间质水肿]或尸检时特发性非心源性肺水肿的证据，以及采用条带免疫印迹法（或更为常用的ELISA）检测抗辛诺柏病毒或其他汉坦病毒IgM抗体的确证性实验室检查结果。

　　截止至2010年12月31日，（美国）32个州总共报告了560例汉坦病毒肺综合征的病例。在这些病例中，有不到20例是在美国东部发现（包括纽约 1例和马萨诸塞州1例）的14。在近期的汉坦病毒肺综合征病例研究中，死亡率低于最初的报告（36%对76%），这可能是疾病识别更早以及支持性治疗（措 施得到）改善的缘故14。在最为严重的呼吸衰竭病例中，体外膜氧合治疗可能能够挽救生命15。虽然利巴韦林在体外具有抗汉坦病毒的活性，但一项对照临床试 验并未显示（利巴韦林治疗可使患者）获益16。医务人员应该知晓野外旅行者中鼠类暴露与心肺疾病之间的相关性，以利于早期诊断汉坦病毒肺综合征及早期开始 支持治疗。

　　（N Engl J Med 2012;367:452-7. August 2，2012）[1850101]