骨痛慢性肾衰M蛋白血症
2012-02-23 14:03:39   来源：中国医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

Step 1 主诉及现病史

　　患者女性，59岁。因“骨痛7年余，发现肾功能不全5年余”入院。

　　自2002年起，患者无明显诱因出现双侧季肋部疼痛，后逐渐进展为腰骶部疼痛，就诊于外院骨科，查腰椎磁共振成像（MRI）未见明显异常，间断对症止痛治疗。

　　2004年起，患者出现尿中泡沫增多，无颜面浮肿、尿量减少、夜尿增多及高血压等，外院检查发现血肌酐升高（自述约200 μmol/L），考虑“慢性肾功能不全”，予复方α-酮酸和金水宝等对症治疗。

　　2005年起，患者骨痛症状加重，部位累及四肢、后腰和季肋部，乏力明显，不能行走，于外院查血沉（ESR）为50～90 mm/h↑，考虑“风湿性 多肌痛？继发性骨质疏松可能性大”，予小剂量激素治疗近两年（泼尼松5 mg qd×1年→泼尼松2.5 mg qd×1年）及阿仑膦酸钠对症治疗，病情 无明显好转。

　　患者为中年女性，以全身骨痛起病，骨质疏松明确，给予二膦酸盐治疗效果不佳。之后发现肾功能不全，按照慢性肾功能不全进行非透析治疗。

　　这一阶段的问题是，骨痛和肾功能不全之间是否有相关性。是单纯绝经后骨质疏松合并慢性肾病还是用一元论解释？肾性骨病可以表现为骨质疏松，但不好解释患者的骨痛在先。

　　接下来须行进一步检查，包括尿液、肾功能以及电解质尤其是钙磷代谢等以明确诊断 。

　　Step 2 本次入院前情况

　　2009年7月，患者因骨痛加重伴食欲下降，就诊于我院内分泌科。

　　胸腰椎X线平片提示“骨软化症”。尿常规：红细胞（RBC）25 cells/μl，蛋白（PRO）0.75 g/L。血气分析（自 然）：PH 7.22，PaO2 87.5 mmHg，PCO2 30.6 mmHg，HCO3- 12 mmol/L，碱剩余 （BE） -14.30 mmol/L。血免疫固定电泳：M蛋白为λ轻链型。

　　予碳酸氢钠纠酸、补充维生素D3及碳酸钙对症治疗，怀疑为“多发性骨髓瘤（MM）”，收入血液科病房。

　　起病以来，患者身高缩短12 cm（156 cm→144 cm），体重下降约10 kg。病程中有口干，进食不需水送服。无眼干、口腔溃疡、皮疹、关节痛及雷诺现象等。

　　既往史 1988年因黄体破裂行“左侧卵巢切除术”。1993年因淋巴水肿行“左下肢淋巴改道术”，术后病情有反复。

　　个人史、月经婚育史及家族史 无特殊。

　　入院查体 生命体征平稳， 神志清楚，轮椅入室，查体合作，贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大，甲状腺Ⅰ度大，表面略不平，未及结节和震颤。心肺腹部查体未见异常，左下肢橡皮样水肿，右下肢散在淤斑。

　　患者辗转于内分泌科和肾内科，意外发现M蛋白血症，怀疑“多发性骨髓瘤（MM）”。

　　在MM患者中，80%有骨痛，肾脏受累也十分常见，误诊率有报道高达60%。那么，此患者是否又是一个被误诊的MM病例呢？

　　Step 3 完善MM相关检查

　　入院后，针对M蛋白进行了如下检查：血免疫球蛋白（Ig）G 9.52 g/L，IgA 1.40 g/L，Ig M 17.50 g/L↑；血轻 链：κ 1790 mg/dl↑，λ 732 mg/dl↑；24 h尿轻链定量κ 2.376 g↑，λ 2.322 g↑。

　　头颅X线平片：未见明显异常。

　　全身骨显像：双肩、双肘关节、双肩胛骨、双侧肋骨、双股骨上段、双胫骨上段、左跗骨区可见多发异常放射性增高区，余骨骼大致正常。左下肢软组织内见放射性弥漫性分布，考虑与淋巴水肿有关。

　　骨髓涂片：增生尚可，M：E=4.06：1，粒系、红系、淋巴、单核细胞比例形态正常。巨核细胞3个，血小板少见。

　　血常规：白细胞（WBC）5.31×109/L，中性粒细胞百分比（N%）75.1%，血红蛋白（HGB）82 g/L↓，平均红细胞体积 （MCV）91.7 fL，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）332 g/L，血小板（PLT）87×109/L↓，外周血涂片白细胞分类大致正常。

　　在鉴别诊断方面，M蛋白血症可分为三类：① 浆细胞病，包括MM、淀粉样变性、巨球蛋白血症、意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、POEMS 综合征等；② B淋巴细胞恶性增殖性疾病，如B淋巴细胞白血病及淋巴瘤，恶变的B 淋巴细胞可分泌出大量单克隆免疫球蛋白；③ 继发性M蛋白血症，如结缔 组织病、肾脏疾病和一些良恶性肿瘤，亦可继发单克隆浆细胞的增生。

　　本患者除M蛋白血症外，还有贫血、骨病及肾功能不全，符合多项症状性骨髓瘤CRAB（高钙血症、肾病/反复感染、贫血、骨病）的临床特点，考虑MM可能性大。

　　但经仔细分析，MM诊断并不能成立，原因如下：① 患者不仅有血尿轻链λ升高，还同时有轻链κ升高，不符合MM单克隆M蛋白升高，其他球蛋白降低的特 点；② 骨髓中未见异常浆细胞；③ 目前，MM仍为不可治愈疾病，经常规治疗后，患者的中位生存期为36个月左右，而此患者病史已有7年，用MM无法解 释。另外，患者亦无白血病及淋巴瘤相应的临床表现，如发热、淋巴结肿大、白细胞总数和（或）分类异常等，故暂不考虑淋巴系统恶性增殖性疾病。

　　因此，M蛋白的出现另有原因。此时关注的重点应回到较为突出的肾功能不全和骨质疏松上来。

　　Step 4 肾功能不全相关检查

　　尿常规显示：比重（SG）1.015，pH 6.0，PRO 1 g/L，WBC 125 cells/μl，RBC 25 cells/μl，尿糖（+）。

　　血生化显示：血肌酐（Cr）396 μmol/L↑，尿素氮（BUN）11.83 mmol/L↑，尿酸（UA）139 μmol/L↓，钾 （K）3.7 mmol/L，血糖6.7 mmol/L。依据Cockcroft公式[Ccr=（140-年龄）×体重（kg）/85×Scr（mg /dl）（女性）]，计算出肌酐清除率为10 ml/min。

　　血气分析（自然）：PH 7.222，PaO2 89.4 mmHg，PaCO2 29.7 mmHg，HCO3- 11.8 mmol/L，BE -14.5 mmol/L。

　　尿氨基酸：（+）。

　　曾尝试对患者进行肾脏活检，以进一步明确肾脏病变的严重程度，但B超发现其双肾缩小，皮质变薄，活检风险太大，故未进行。

　　依病变部位不同，肾衰原因可分为肾前性（各种原因造成的灌注不足）、肾性（包括肾小球性、肾小管性、间质性、血管性）和肾后性（各种原因造成的尿路梗阻所致）。本患者无灌注不足表现，亦无尿路梗阻证据，故考虑慢性肾功能不全为肾性因素所致。

　　肾脏病变又可进一步定位于肾小球、肾小管间质和血管。肾小球性疾病患者易出现大量蛋白尿、血尿，异形红细胞＞80%，可能较早出现水肿及高血压；肾小 管间质疾病患者尿液检查相对干净，但贫血相对较重，可出现小分子为主的轻微蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低比重尿及代谢性酸中毒；肾脏血管疾病患者主要表现为 继发性高血压，肾血管B超和肾动脉造影可明确。

　　本患者有糖尿、氨基酸尿、严重代谢性酸中毒、轻度蛋白尿、血尿及贫血，但无高血压和水肿等表现，考虑其病变定位于肾小管间质，符合范科尼综合征表现。范科尼综合征即近端肾小管功能不全，表现为肾小管酸中毒，合并糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等。

　　至此，患者慢性肾功能不全、慢性间质性肾炎、范科尼综合征诊断明确。那么，肾病能够解释骨病么？下面进一步分析患者骨病的特点。

　　Step 5 骨病相关检查

　　骨代谢指标显示：血钙（Ca）2.24 mmol/L，磷（P）0.48 mmol/L↓，碱性磷酸酶（ALP）989 U/L↑，甲状旁腺素（PTH）91.1 pg/ml↑，1，25二羟基维生素D3[1，25（OH）2D3]13.76 pg/ml↓。

　　胸腰椎X线片如下图。

　　人体内的钙磷代谢涉及3种离子（钙、磷、镁）、3种激素[PTH、降钙素（CT）、维生素D3]和3个器官（骨、肾、肠）。患者范科尼综合征诊断明 确，近端肾小管的功能障碍致使25（OH）D3向1，25（OH）2D3的转化出现障碍，血中1，25（OH）2D3水平降低，新形成的骨基质不能正常钙 化；同时，患者存在严重代谢性酸中毒和骨盐溶解，可共同导致骨软化症。

　　骨软化症患者外周血1，25（OH）2D3降低、继发性PTH升高，血Ca和P正常或降低，而骨形成的指标ALP升高。影像学特征性表现为长骨骨骺软 骨带明显增宽，呈毛刷状、杯口状改变。本患者钙磷代谢指标及影像学特点均提示骨软化症诊断明确，由慢性间质性肾炎、范科尼综合征和代谢性酸中毒所继发。

　　那么，患者的慢性间质性肾炎和范科尼综合征又是如何引起的呢？分析病因包括原发性肾病和继发于其他疾病[如MM、重金属（镉、铅）中毒、结缔组织病等]。如前所述，MM已除外，重金属中毒没有证据。因此，须除外其他继发性疾病。

　　在对患者的细致查体及入院常规检查中我们还发现，患者的甲状腺Ⅰ度增大且质地不均。胆管酶升高明显，故分别行相应的进一步检查。