肺血管系统的肿瘤微栓子引起的亚急性肺源性心脏病
2012-01-10 16:40:52   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　迈克尔· C·加文等 美国哈佛医学院布里格姆和妇女医院内科

　　一名50岁妇女因疲乏和气短入院。该病人在就诊前1周开始逐渐出现适度用力后的呼吸困难，并伴有明显的不适和干咳。在入院前48小时，她的气短曾加重，伴休息时的呼吸困难。她有心悸、恶心和胆汁性呕吐，无呕血，但她报告没有发热、寒战、出汗、胸痛、发作性夜间呼吸困难、端坐呼吸、斜卧呼吸、胸膜炎、下肢水肿，也没有体重改变或排尿量改变。

　　虽然主要症状呼吸困难可导致我们首先想到肺部疾病，但重要的是有一个包括肺外病变的广泛鉴别诊断。固有的肺病可被分为3类：血管疾病、气道疾病和 （肺）实质性（即肺泡和间质）疾病。可引起充分压迫性肺不张的胸腔积液有可能导致通气和灌注间的配合不当，这种情况可以表现为呼吸困难。呼吸困难的心脏性 原因包括冠脉缺血和充血性心力衰竭。呼吸困难极少是神经肌肉病的最初表现，但应考虑到这些疾病，尤其是在血气分析时有原发性换气缺陷的病人中。劳力性呼吸 困难可发生在血液携氧能力不能满足身体代谢需要时有贫血的病人。有代谢性酸中毒的病人常有气短的经历，因为肺泡通气增加以代偿血pH值下降。只有在已排除 了器质性原因后，才能考虑焦虑是呼吸困难的原因。

　　该病人在47岁时曾获得左侧乳房高度侵袭性导管癌（临床2期）的诊断。雌激素受体和孕激素受体的试验结果为阴性，并且2型人类表皮生长因子受体 （HER2） 没有过度表达。这常被称为三阴性乳腺癌。她参加了一项临床试验，该试验提供了用顺铂和贝伐珠单抗进行的新辅助治疗，随后进行了部分的乳房切 除术和腋淋巴结清扫术。病理学分析显示是一个分化不良的肿瘤，测量的直径为2.5 cm，有广泛的淋巴血管侵袭和阳性切缘以及17个淋巴结中有1个为阳性 结果，所有这些表现均表明是2B期转移性疾病。她完成了一个疗程的用多柔比星和环磷酰胺进行的剂量密集辅助化疗，随后同时使用紫杉醇和贝伐珠单抗（如治疗 方案所示）。该病人随后接受了左侧乳房的完全乳房切除术，对组织样本进行分析时没有检测到的残留癌，此后接受了胸壁照射。

　　在完成上述治疗后9个月（以及在当前入院前的大约1年），在检查该病人的右侧乳房时检出了一处新的乳房X线片致密影。我们进行了一次活检，并且标本分 析显示为三阴性侵袭性导管癌。分期检查结果为远端的疾病复发阴性。一次右侧乳房切除术显示一个分化不良的肿瘤，测量直径为1.8 cm，伴淋巴管侵袭以及 13个淋巴结中有2个检测为疾病阳性。该病人接受了用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶进行的术后化疗，但在治疗期间（当前入院前2个月）右侧胸壁上出现了皮 肤小结。

　　对右侧胸壁活检标本进行的分析显示复发性三阴性乳腺癌。正电子发射计算机体层摄影（PET-CT）显示右侧锁骨上、腋部和乳内淋巴结的额外受累，没有远处肿瘤。在当前入院前3天完成了对右侧胸壁和局部区域淋巴结一个疗程的放疗，并伴有胸壁小结的临床消退。

　　额外的病史要求我们考虑呼吸困难的原因，这些原因更有可能（出现）在接受化疗和胸部照射的侵袭性转移性乳腺癌病人中。由于癌症是静脉血栓栓塞的一个强 危险因素，因此必须认真考虑肺栓塞的可能性。这些症状还引起我们对更多复发性疾病的担心。恶性心包渗出可以表现为呼吸困难并应予以排除。间质性肺病也有可 能因肿瘤细胞的淋巴管播散而发生。在免疫受损的病人中，1周病程期间所观察到的出现咳嗽以及出现（其他）症状的情况也有可能符合肺炎（的临床表现）。在乳 腺癌气管内转移的罕见病例中，疾病有可能表现为阻塞性气道疾病或阻塞后肺炎。另一种可能是，该病人的肺部症状是其治疗（所导致）的并发症，包括甲氨蝶呤诱 发的肺损伤或紫杉醇诱发的肺炎，但这类并发症通常会发展得更为缓慢。辐射性肺炎通常出现在完成治疗后的3~12周，但在接受第二个疗程放疗的病人中（治疗 完成后到出现辐射性肺炎的）间期可以较短。另外，在该病例不太可能的诊断考虑包括多柔比星所致的心脏毒性、在有高凝状态情况下的心肌梗死以及辐射相关的缩 窄性心包炎。

　　该病人在入院时的唯一用药是劳拉西泮。她没有药物过敏。她有1.5包-年的吸烟史并且已在20年前戒掉。她在最初诊断为乳腺癌时为绝经前状态，并曾因 治疗而绝经。她没有宠物，并且报告最近没有到她家（所在）州以外的地区旅行过。（她）没有癌症或心肺疾病的家族史。BRCA1和BRCA2的全序列基因检 测未显示突变。

　　体检显示，该病人看上去生病，并且在讲了几个字后出现气短。她的体温为36.9°C（98.4°F），心率146次/分钟，血压124 /94 mmHg，呼吸率22次/分钟，以及在她呼吸周围空气时的氧饱和度为79%，并且在她通过鼻管以6 L/min的速率呼吸给予的补充氧气时，氧饱 和度为90%~97%。（她）没有奇脉。她的颈静脉压为20 cm水柱，有明显的V波。心脏检查显示心动过速，而节律规则，S1正常，S2生理性分裂伴 P2强度增加，在胸骨左下缘有重叠奔马律，并且在胸骨左下缘有随深吸气增强的2/6级全收缩期杂音。听诊时双肺清晰。没有肝大。她的四肢温暖并且灌注良 好，没有水肿或可触及的条索。

        低氧血症与呼吸音正常的组合可有助于缩小鉴别诊断的范围，从而降低了肺泡病变（例如肺炎）、胸膜病变和间质性病变（包括癌症的淋巴管播散以及由辐射或化疗 导致的肺炎）的可能性。然而，一次胸部X线片检查表明可排除上述病变。胸部X线片正常会引起我们对以下情况的怀疑：该病人可能有一种肺血管性疾病，尤其是 肺栓塞。该诊断得到颈静脉扩张和第二心音肺组分强度增加的支持，这些检查所见与肺动脉高压和右侧心力衰竭一致。没有奇脉使心包填塞不太可能。

　　白细胞计数为5600/ml3，中性粒细胞86%以及淋巴细胞6%，血细胞比容31.2%，平均红细胞容积正常，以及血小板计数为15.9万 /ml3。血清化学测定值（包括肌酐、氨基转移酶和总胆红素水平）均正常。国际标准化比（INR）为1.3以及部分促凝血酶原激酶时间为16.3秒。肌钙 蛋白I的水平为0.12 ng/ml（参考值<0.04 ng/ml），以及肌酸激酶水平和肌酸激酶MB同工酶水平正常。乳酸脱氢酶水平是 580 U/L。在该病人呼吸估计吸入浓度为40%的氧时所进行的动脉血气测定显示，pH为7.47，动脉氧分压为117 mmHg，以及动脉二氧化碳分 压为32 mmHg。

　　白细胞计数正常连同没有发热可提供进一步不支持感染的证据。单纯31.2%的血细胞比容不足以解释该病人的严重呼吸困难。肌钙蛋白I水平升高表明心肌 细胞损伤，这最有可能是急性心室劳损的结果。（该病人）有消耗性凝血病的证据，伴有血小板减少和INR升高。乳酸脱氢酶水平升高与微血管病性病变一致，但 也可见于肺栓塞伴肺梗死的病例。

　　病史和检查（结果）提示肺血管病变的发生相对迅速，并有同期的右侧心力衰竭。可能的原因包括一个大的肺栓子、肺肿瘤血栓性微血管病、既往未获诊断的失 代偿的原发性肺动脉高压，以及肺静脉阻塞性疾病。肺动脉高压和肺静脉阻塞性疾病（原发性疾病或与使用抗肿瘤形成药物相关的疾病）罕见，并且通常具有比在该 病例所观察到的更为隐匿的表现。

　　心电图显示窦性心动过速伴电轴右偏以及在Ⅱ、Ⅲ、aVF以及V4、V5和V6导联时的ST段压低1~2 mm（图1）。胸部X线片显示没有（肺）实质 性、间质性或胸膜疾病的证据。在胸部左侧有一根半永久性导管（补充附录中的图1，其与本文的全文均可从NEJM.org获取）。该病人接受了静脉内未分组 分肝素、糖皮质激素、左氧氟沙星和支气管扩张剂的治疗。

　　窦性心动过速见于大约30%有肺栓塞的病人，并且在有右心室劳损的病人中更常见些。这一结果的特异性有限，因为大多数有归因于其他原因呼吸困难的病人 也可表现为心动过速，原因是输氧受损和（或）窘迫。胸部X线片在肺栓塞、肺肿瘤血栓性微血管病和特发性肺动脉高压的病例中经常是正常的。血管内导管的存在 可增加上肢静脉血栓栓塞的危险。鉴于该病人有一个肺栓子的可能性高，因此在等待进一步肺成像检查确诊结果的同时给予经验性抗凝治疗是恰当的。在这例病情极 重病人等待成像检查结果时，应考虑用左氧氟沙星对社区获得性肺炎进行经验性治疗，以及用糖皮质激素对辐射性肺炎进行经验性治疗。

　　肺CT血管造影显示右心室增大以及肺动脉主干增宽，没有肺栓子或实质性疾病的证据（图2）。超声心动图显示左心室缩小，射血分数为50%，以及心室壁 运动无区域性异常。右心室中度增大，伴心室中部心壁低动力以及心尖运动正常。舒张期和收缩期的室间隔变平，这一检查所见与右心室的体积和压力超负荷一致 （图3和视频）。多普勒超声检查或在静息时注射搅动的盐水或用一种手法[诱发的咳嗽或瓦尔萨尔瓦（Valsalva)动作]时，没有显示心内分流的证据。 （该病人）有中度的三尖瓣反流，估计的肺动脉收缩压为44 mmHg加右房压。（该病人）有无临床意义的心包积液。

　　CT影像可证实（该病人）没有任何有临床意义的胸膜、间质或肺泡性疾病。接近收缩期的室间隔超声心动图检查所见与右心室压力超负荷（的表现）一致，而 接近舒张期的检查所见与容量超负荷（的表现）一致。右心室心尖运动的保留提示一种急性改变。心电图上的电轴右偏支持右心室劳损的暗示。在一次正合时宜快速 静脉推注对比剂后获得的高质量肺动脉CT血管造影，对检出延长到节段或甚至亚节段血管的肺栓子的敏感性高。在该病例，极小的外周栓子未被检出是可能的，但 这种可能性不会解释急性容量超负荷和右心室劳损证据的原因。在有肺静脉阻塞性疾病的病人中，通常可在CT成像时见到符合肺水肿的改变。然而，肿瘤细胞的微 栓子（在有乳腺癌或其他类型癌的病人中可引起肺动脉高压和右侧心力衰竭）超出了CT肺血管造影的分辨率。

　　在接下来的4天里，（该病人）出现了进行性低氧血症、低血压、阴离子间隙代谢性酸中毒、急性肾损伤和血小板减少。继续采用未分组分肝素进行抗凝治疗。 复查肺CT血管造影再次显示肺栓塞阴性。该病人被转为安慰性治疗措施并于住院第5天死亡。尸检显示肺结构正常，淋巴管和小动脉中均存在癌细胞。除了有纤维 蛋白和血小板沉积外，小动脉中还有一处伴随的纤维增生性病变（图4）。有多发性肺梗死，其位于肿瘤栓子的远端（图5）。

　　肺肿瘤血栓性微血管病几乎普遍地都是致死性的。应继续进行抗凝治疗直至肺栓塞的诊断已被明确排除。对于肺肿瘤栓塞性微血管病除了针对基础癌症的治疗外尚无特异性治疗，在该病例针对基础癌症的治疗并不是一种可行的选择。

　　评论

　　在该病例的一个关键临床所见，是一例肺部检查结果正常的病人中存在低氧血症。进一步的检查证实（该病人）没有明显的气道、实质或胸膜性疾病。采用一种 系统方法来确定呼吸困难的可能原因以及考虑主要的临床所见，使我们将“病变”定位到肺血管系统。鉴于该病人的癌症史和表现出的特征，肺栓塞被认为是一种可 能的诊断，但它被排除。在该病例，高度侵袭性乳腺癌病史表明备选诊断是一种（疾病的）全身性复发，它以肺血管系统（症状）为表现。

　　由（移至）肺血管系统的肿瘤微栓子引起的亚急性肺源性心脏病的临床病理综合征是极其罕见的，并且有关其病理生理学的详细资料稀少1。在显微镜下，可发 现肿瘤细胞以单个或小丛的形式存在。栓子常混有纤维蛋白血栓。小的肺动脉和小动脉的内膜增殖导致管腔狭窄和阻塞。肿瘤细胞的播散被认为是通过直接血行转移 的方式或通过淋巴管发生的，并通过胸导管进入静脉系统2。在一项尸检系列研究中发现，在40%~45%的病例中有右心室增大和肥大，尽管肿瘤栓子引起肺高 压的机制尚不清楚3。

　　确立肺肿瘤血栓性微血管病的死前诊断是具有挑战性的。病人通常因呼吸困难以及符合肺高压和右侧心力衰竭的体征而就诊。通常情况下，在就诊时有转移性疾 病的证据，但已有研究报告了表现为肺血栓性微血管病的隐性癌症病例3。出现症状的速度是可变的，但常有人报告进展发生在数周的时间内4。一项病例系列研究 显示，从出现肺部症状到死亡的时间范围是1天到12周3。尸检时，在有转移性癌症的病人中肺肿瘤血栓性微血管病的发生率范围是0.9%~3.3%2,5。 最常报告的原发性肿瘤是乳腺、胃和肺部肿瘤2,3。

　　通常情况下，（有肺肿瘤血栓性微血管病的）病人表现为低氧血症，并且有正常的胸部X线片检查所见以及非特异性的胸部CT检查所见。肺血栓栓塞具有相似的表现，但在有基础癌症的病人中，肺血管造影结果阴性应促使我们考虑肺肿瘤血栓性微血管病的诊断。

　　与消耗性凝血病一致的实验室结果（包括血小板减少、乳酸脱氢酶水平升高以及INR增高，正如在该病例所见）已在肺肿瘤血栓性微血管病病例中得到描述。 肺血管造影术对检出肿瘤微栓子的敏感性和特异性极差6。通气—灌注扫描经常显示多发性、外周、亚节段、对称分布的灌注缺损。这一检查所见，以及显示无充盈 缺损的CT肺血管造影，提示是肿瘤微栓子。有限的数据已提示，肺毛细血管床中的肿瘤细胞可通过以下方式加以辨别：对从右心导管插入部位吸出的血液进行细胞 学检查7。然而，区分肿瘤细胞与肺巨噬细胞和内皮细胞在技术上具有挑战性，并且有关这类检测的敏感性和特异性还是未知的8,9。使用18F-氟脱氧葡萄糖 后进行的PET-CT有可能在诊断肺肿瘤血栓性微血管病方面有用10，但还需要更多的数据来评估这种检测在怀疑该诊断病例中的作用。考虑到该病人超声心动 图和CT肺血管造影检查的结果，肺肿瘤血栓性微血管病的可能性极高。即使她在那一时刻曾病情太重而不能接受进一步的检测，但还不清楚额外的检查是否会有价 值。

　　当前的病例强调了，医师在诊断和处理肺肿瘤血栓性微血管病时所面临的挑战。针对原发性肿瘤的治疗仍然是唯一的治疗选择。遗憾的是，大多数病人在就诊时的体能状态不佳通常可阻碍这种治疗。尽管如此，对该病的认识可允许医师为病人提供最为恰当的临终护理。

　　(N Engl J Med 2012; 366:75-81. January 5, 2012) [8650501]