一例典型妊娠期间抑郁症
2011-11-03 12:02:51   来源：中国医学论坛   作者：  评论：0 点击：

　　一名24岁已婚妇女因注意力和兴趣降低、失眠、疲劳、悲伤流泪以及情绪抑郁史1个月就诊。她已妊娠10周，3周前停止工作，并且大部分时间卧床（休息）。2年前，她在一次自杀未遂后接受舍曲林（剂量为50 mg/d）暂时成功地治疗了抑郁。她报告她想继续妊娠，并且说她不想自杀。您会提出什么建议？

　　临床问题

　　重性抑郁是一种常见并可治疗的精神障碍，并且是残疾的一个主要原因1。在基于人群的调查中，大约7%的成人报告前12个月（有）抑郁1和12.7%报告妊娠期间抑郁2,3。

　　重性抑郁发作的诊断标准显示于表14。不符合全部标准的抑郁有可能仍会导致相当大的苦恼，并且需要治疗4,5。

　　妊娠期间抑郁的最强危险因素是抑郁史6。其他危险因素包括抑郁或双相型障碍的家族史、儿童期虐待、单身母亲、有＞3个孩子、吸烟、低收入、年龄＜20岁、社会支持不足以及家庭暴力6-8。

　　妊娠期间抑郁的后果包括难以进行惯常活动和无法寻求产前保健、饮食不当、吸烟、饮酒和使用其他有害物质，以及自我伤害或自杀的危险8。抑郁有可能影响 胎儿生长以及婴儿性情和以后的儿童期行为9-11。产后抑郁在有产前抑郁的妇女比在没有产前抑郁的妇女更常见，并且其有可能导致婴儿保健、母子依恋、其他 儿童的保健以及与妇女配偶的关系方面的困难7。

　　抑郁经常复发，大约90%的受累者有＞1次发作12。重性抑郁发作（无论是否与妊娠相关）的自然过程各异。关于非妊娠患者的纵向数据表明，未经治疗而 康复的概率在符合诊断标准后第1周大约为20%，但随着抑郁持续时间的增加而降低（例如在6个月后，在下一周康复的可能性<1%）13。抑郁有可能 随时间推移而变得更严重或对治疗抵抗，并且自我伤害或自杀的危险是一个需要考虑的重要问题7。

　　策略和证据

　　评估

　　医师应询问所有妊娠或考虑妊娠的妇女关于精神障碍和治疗的个人史和家族史7。鼓励（她们提出）关于产前抑郁的常规问题14，并且（这些问题）应包括英 国国家卫生与临床优化研究院建议的问题7（表2）、爱丁堡产后抑郁量表15 [该表已被验证可在妊娠期间使用（见补充附录，其与本文全文均可从 NEJM.org获取）]，或患者健康问卷9（PHQ-9）16。

　　在抑郁筛查检测中有阳性结果的妇女或临床医师怀疑抑郁的妇女应接受一次全面评估5，以确定当前症状的持续时间和强度、它们对患者功能和生活质量的影 响、患者关于自我伤害或自杀的想法和计划，以及她的焦虑、任何精神病症状、社会支持、与其配偶的关系、对其妊娠的态度、财务安全、工作史和安全性（例如躯 体受虐待的危险）水平。医师还应询问关于她以前对应激事件的调整和她的精神病史（例如抑郁发作及其持续时间、焦虑、强迫观念、强迫行为、躁狂、自杀企图， 或精神病症状和她们对治疗的反应）。躁狂或轻躁狂史提示双相型障碍，这是重度产后抑郁和产后精神病的一个主要危险因素5,8。关于家族史的询问应特别包括 双相型障碍和其他情绪障碍（尤其是那些与妊娠相关的障碍）、其他精神病诊断以及自杀。采集的病史应包括关于其他内科病况、药物（包括非处方药物），以及饮 酒、吸烟和使用违禁药物的情况。检查应包括对患者精神状态的评估。在有临床指征时，应实施对有可能导致抑郁的内科病况的评估5。

　　管理

　　建议（进行）包括患者的产科医师、内科医师或家庭医师、精神科医师或其他精神卫生专业人员（视情况而定），以及儿科医师（当有儿科医师时）的多学科治疗7。

　　医师应告知妇女关于与未治疗的抑郁相关的危险。治疗选择[包括心理治疗（见下文）和药物治疗]以及妊娠期间使用抗抑郁药的潜在益处和危险应予明确审 查，并记录讨论情况8。并存的药物滥用、其他精神障碍和内科疾病应予处理。吸烟、饮酒和使用其他有害物质应予劝阻5,7。转诊至精神科医师的指征总结于表 3。

　　与未治疗的抑郁相关的危险

　　未治疗的妊娠期间抑郁与流产、低出生体重和早产危险升高相关17。与未（发生）抑郁母亲的婴儿相比，抑郁母亲的婴儿受激惹增加、面部表情较少和皮质醇 水平较高11，并且有发育延迟危险18已有报告。然而，一些上述发现有可能受到与抑郁和这些不良转归均相关的其他因素（例如饮酒或使用违禁药物，以及肥胖 症）混淆。

　　抗抑郁药治疗

　　（目前）尚无来自评估妊娠期间（使用）抗抑郁药的疗效或安全性的随机对照试验数据。因此，关于抗抑郁药对胎儿潜在影响的信息主要来自前瞻性或回顾性队 列研究，或病例对照研究、荟萃分析19-21和基于人群的妊娠登记22-24，在这些研究（或分析和登记）中观察到的母亲使用抗抑郁药与不良转归之间的相 关性有可能受到母亲的并存病况或行为混淆25。

　　妊娠期间使用的抗抑郁药种类包括三环类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。 尽管上述 药物均未被证明在妊娠妇女中绝对安全，但关于SSRI的数据比关于其他两类药物的数据更令人放心。接受抗抑郁药治疗的妇女抑郁通常比没有接受药物治疗的妇 女更严重。因此，与药物使用相关的危险有可能通过疾病更严重或相关的并存疾病来解释（即被指征所混淆）。此外，由于妊娠期间大约13%的妇女服用抗抑郁药 26，以及＞80%的妇女服用至少1剂药物（除了维生素）27，因此可能难以评估抗抑郁药的单独效应。最后，对暴露于抗抑郁药的新生儿的评估有可能比其他 新生儿更仔细，从而导致确认偏倚21。

　　在妊娠期间已接受抗抑郁药治疗的妇女中，母亲的数种并发症[包括妊娠期糖尿病、先兆子痫、胎盘问题、胎膜早破、（阴道）出血、诱导分娩和必须进行剖宫 产23]的危险稍微升高已有报告。2项荟萃分析20,28显示，与一般人群中的妇女相比，在抑郁妇女中，与使用各种抗抑郁药相关的自然流产危险稍微升高。

　　在一般人群中，胎儿重大先天性畸形的危险为2%～4%7,8。大多数研究显示，在妊娠早期使用抗抑郁药（导致的）先天性结构畸形总危险无显著升高 20,29,30。然而，对来自瑞典医学出生登记（包括＞15000个暴露于抗抑郁药的胎儿）数据的一项分析显示“相对严重的”先天性畸形危险显著（尽管 为轻度）升高 [经校正混杂因素（包括体质指数和吸烟状况）后的比值比为1.36，95%可信区间（CI）为1.07～1.72]。大多数畸形为与母亲使 用三环类抗抑郁药（主要为氯米帕明）23相关（但不与母亲使用SSRI或SNRI相关）的心脏间隔缺损。一些研究（包括一项涉及7项研究的荟萃分析21） 显示，使用帕罗西汀与先天性心脏（间隔）缺损之间有相关性23,24,31。丹麦一项基于人群的研究没有证实这一结果，但其显示在宫内暴露于＞1种 SSRI时，先天性心脏间隔缺损的危险显著升高22。数项研究将舍曲林、西酞普兰和氟西汀与婴儿心脏（间隔）缺损危险轻度升高相关联22-24,32，提 出了一种类效应的可能性。一些研究（但非其他研究33）显示，妊娠妇女使用SSRI时（胎儿）无脑畸形30、颅缝早闭30、脐膨出30和尿道下裂23的危 险轻度升高。西酞普兰与神经管缺陷的轻度绝对增加相关24。芬兰一项研究在婴儿中的观察结果24（即SSRI暴露婴儿的胎儿酒精谱障碍为未暴露婴儿的10 倍）强调了在其他因素中酒精的潜在混淆效应。

　　在一项包括9项研究的荟萃分析中，妊娠期间使用抗抑郁药与妊娠37周前出生（比值比为1.85，95%CI为0.79～4.29）和出生体重 ＜2500 g（比值比为3.64，95%CI为1.01～13.08）的危险稍微升高相关19。三环类抗抑郁药的这些相关性强于SSRI或 SNRI23。在校正母亲疾病34-36（包括未治疗的抑郁）或使用倾向评分匹配35,36的研究中，与使用SSRI相关的早产和出生体重较低的危险升高 仍保持显著性。

　　在瑞典医学出生登记中，低血糖、黄疸、呼吸问题和低阿普加评分的发生率在曾暴露于抗抑郁药的新生儿中稍微升高，与暴露于三环类抗抑郁药、SNRI和 SSRI相关的发生率最高23。在15%～30%于妊娠晚期暴露于SSRI的新生儿中，一种“新生儿适应综合征”25,37,38已有描述，其症状和体征 包括易激惹、微弱哭泣或无哭泣、呼吸急促、体温不稳定、低血糖和偶尔抽搐，这些症状和体征通常在出生后2周内消退。可能的机制有可能包括戒断效应、药物毒 性和脑功能改变8。相似症状和体征发生于妊娠期间暴露于三环类抗抑郁药后的新生儿25,30。在一项包括9项研究的荟萃分析中，暴露于SSRI的婴儿比没 有这种暴露的婴儿更可能入住新生儿重症监护病房19。在一项大型病例对照研究中，妊娠20周后（但非之前）39胎儿暴露于SSRI与新生儿持续性肺动脉高 压（一种极罕见但严重的病况）危险升高相关。在瑞典登记研究中，这种病况与妊娠早期及较晚期暴露于SSRI均相关，但绝对危险低23（每1000次出生 0.56例）。

　　关于在母亲产前抑郁的儿童和暴露于抗抑郁药的胎儿中的较长期影响尚未进行充分研究。这类研究因持续母亲抑郁对儿童转归的影响而复杂化。一项基于人群的 病例对照研究显示，在妊娠早期胎儿暴露于任何抗抑郁药后，孤独症疾病谱障碍的危险轻度升高40，但这一结果需要进一步研究。大多数研究显示，宫内暴露于抗 抑郁药的儿童与没有这种暴露的儿童发育转归之间没有显著差异，但可用的数据有限25。

　　心理治疗

　　认知行为治疗旨在改变导致抑郁的态度和行为。人际心理治疗旨在改善导致抑郁的人际因素（例如社交技巧缺乏）5。认知行为治疗和人际心理治疗每周1次每 次1小时进行6～12次，均已显示对抑郁的治疗有效5。尽管来自涉及妊娠妇女的随机试验数据有限41，但专业指南建议（使用）这些疗法治疗妊娠期间抑郁 5,7,8。

　　治疗建议

　　治疗应包括一种阶梯式护理方法。应监测临床反应，最好用一种已被验证的量表（如PHQ-9）16进行监测 。

　　最近发生（≤2周）轻度抑郁的妇女初始可采用观察等待、非定向性咨询或鼓励运动进行护理7。如果在2周内没有发生改善，临床医师应建议（进行）认知行 为治疗或人际心理治疗7。虽然使用抗抑郁药治疗轻或中度抑郁存在争议7,42，但它们有可能适合于一些偏好这种治疗的妇女、无法获得认知行为治疗或人际心 理治疗或对这些治疗反应差的妇女，以及不能进行惯常活动、有重度抑郁史或以前对抗抑郁药治疗有反应的妇女5,7,8。

　　对于中度抑郁的妊娠妇女，初始应建议（采用）个人、群组或计算机辅助认知行为治疗或人际心理治疗7。如果超过8周（或在有功能损害、有重度抑郁史或以前对抗抑郁药有反应的妇女则更早）没有发生改善，或如果担心有自杀危险，则应强烈考虑（使用）抗抑郁药8 。

　　对于重度抑郁，抗抑郁药、认知行为治疗和人际心理治疗均是有效的选择5,7,8。患者的选择、难以获得认知行为治疗或人际心理治疗或对其难以有反应， 以及需要较快速反应均支持使用抗抑郁药5,8。虽然在妊娠妇女中未对抗抑郁药进行特别研究，但一项包括3项研究的荟萃分析显示，抗抑郁药治疗和心理治疗联 合导致的缓解率稍微高于并且复发率稍微低于任一种单独治疗5。

　　对于之前已有抑郁并且正在计划妊娠或已经妊娠的妇女，过去和当前抑郁发作的严重程度、对治疗的反应以及患者（对治疗的）偏好应指导治疗决策8。如果当 前或过去抑郁为轻至中度，如果该妇女愿意，可以考虑在转为人际心理治疗或认知行为治疗期间逐渐减少抗抑郁药（剂量）7,8。然而，建议认真监测，以发现在 妊娠期间和产后期似乎常见的恶化或复发，特别是如果抗抑郁药突然被停止时43。

　　抗抑郁药的选择应基于副作用谱、患者的过去反应，以及根据可用的数据对母亲和胎儿危险谱最小的药物。一般而言，SSRI在疗效方面彼此相似，母体和胎 儿副作用少于三环类抗抑郁药，并且在药物过量时比三环类抗抑郁药安全5。大多数研究提示，SNRI与SSRI的危险谱相似8，尽管来自瑞典医学出生登记的 数据表明，SNRI的危险介于三环类抗抑郁药与SSRI之间23。如果可能，应避免（使用）帕罗西汀21,23-25,31，因为在所有抗抑郁药中，该药 与心脏畸形的相关性最强。抗抑郁药应以最小有效剂量开始（使用），并根据需要逐渐增加（剂量）以达到缓解5。妊娠期间的生理改变有可能导致妊娠妇女所需剂 量大于非妊娠妇女5。

　　单药治疗通常比抗抑郁药联合治疗22或抗抑郁药和苯二氮类联合治疗36更可取，因为后两种方法与在妊娠妇女中校正抑郁严重程度后的胎儿心脏畸形发生率 较高相关36。关于在妊娠妇女中使用度洛西汀、去甲文拉法辛（desvenlafaxine）、安非他酮和米氮平的数据稀少。关于妊娠期间使用数据较多的 抗抑郁药是一种较安全的选择。

　　电休克治疗仅用于抵抗治疗的重度抑郁或伴有精神症状或高度自杀危险的抑郁5,7,8,44。病例报告提示，在认真监测的情况下，与妊娠期间使用电休克治疗相关的危险低44。

　　不确定领域

　　尚需在妊娠妇女中比较认知行为治疗、人际（心理）治疗41和抗抑郁药的大型研究，以更好地指导治疗决策。来自在妊娠妇女中（使用）抗抑郁药的随机对照 试验数据缺乏。尚需来自评估妊娠期间使用抗抑郁治疗（后）胎儿和出生后转归的大型前瞻性研究的其他数据，并关注（使用）这些药物的时机、持续时间、类型和 剂量，以及妊娠妇女的共存病况45。（现有）证据还不足以为针灸46、激素治疗、光照治疗、n-3脂肪酸47或圣·约翰草48治疗产前抑郁提供建议。宫内 暴露于抗抑郁药后遗传多态性对新生儿转归的影响尚需进一步研究49。

　　指南

　　关于妊娠期间抑郁治疗的指南可从美国精神病协会5和英国国家健康与临床优化研究院7获取。一份来自美国精神协会和美国妇产科医师学会的联合报告提供了管理方法8。本文的建议总体上与这些指南一致。

　　结论和建议

　　未治疗的妊娠期间抑郁有可能对妇女、她的胎儿、她的其他孩子和她的配偶产生不良影响。非药物干预措施[例如认知行为治疗或人际（心理）治疗]通常在轻 或中度抑郁妇女中有用5,7,8。抗抑郁药治疗适用于较严重的抑郁，但其有可能也用于不太严重的抑郁（如果该妇女选择这种治疗，或如果其他治疗无法获得或 不成功）5,8。虽然来自在妊娠妇女中（进行）抗抑郁药治疗的随机试验数据缺乏，但观察性数据提示，SSRI和SNRI在妊娠期间相对安全，虽然一些母亲 和胎儿病况[包括流产、早产、新生儿适应困难、新生儿持续性肺动脉高压，以及新生儿心脏畸形（特别是在用帕罗西汀时）和其他畸形]的危险升高已有报告。三 环类抗抑郁药的危险似乎在一定程度上高于SSRI或SNRI23。患者应接受关于危险的教育，但（医师）应告知她们绝对危险似乎低，并且还有与未治疗的抑 郁相关的危险。

　　本文开头小病历中描述的这位妇女有伴自杀企图的抑郁史，并且当前不能进行她的惯常活动。考虑到她以前对舍曲林的反应，我将开始用舍曲林（剂量为 50 mg/d）治疗，并且在1周时随诊患者，以监测她对治疗的反应，并评估她的自杀可能性以及任何副作用。剂量可每2周增加50 mg，如果有需要，最 大可增至200 mg。在得到她允许的情况下，她的配偶也应接受关于抑郁及其治疗的教育。考虑到联合治疗的潜在益处大于单独药物治疗，医师可向她提供人际 （心理）治疗或认知行为治疗作为辅助治疗。在整个妊娠期间和产后第一年，医师应定期监测该患者，因为她发生产后抑郁的危险升高50。

　　（N Engl J Med 2011; 365:1605-11.October 27， 2011） [7650101]）