抗生素风云八十年
2009-11-25 19:45:29   来源：   作者：  评论：0 点击：

人类寿命的增加，约有10岁得益于抗生素的广泛使用；今天抗生素的开发已近枯竭，而已经严重依赖于抗生素的人类，比任何时候都更迫切地需要新型抗生素

本刊特约撰稿/张功耀  本刊记者/蔡如鹏

1941年2月，伦敦拉德克利夫医院。48岁的警察艾伯特·亚历山大因伤口化脓感染，正濒临死亡边缘。

亚历山大是因为刮脸不慎划破皮肤，引发细菌感染的。在那个年代，由于缺乏特效药，感染就意味着死亡。尽管医院使用了当时最好的抗菌药——磺胺，但亚历山大的病情仍不断恶化。无奈之下，医生摘除了他的一个眼球引流脓肿，希望能控制病情，结果反而是肺部也开始出现感染。

看着病菌一步一步吞噬亚历山大的肌体，无计可施的医生决定，用牛津大学病理学系刚刚送来的一种仍在实验中的药物试一试。这是一种看上去有点像玉米淀粉的黄色粉末，溶解后，每隔3小时给感染者注射一次。

几次注射后，奇迹出现了——亚历山大的炎症开始减退，体温也恢复了正常，他甚至可以坐起来进食。

但一茶匙的药很快就用完了，亚历山大的病情再次恶化。由于仍处于实验阶段，牛津大学也没有更多的药物。为了能继续治疗，医生甚至把亚历山大的尿液收集起来，从中提取残留的药物，以挽救他的生命。

亚历山大终究没有逃脱病菌的魔爪，不久就离开了人世。但这种神奇的黄色粉末却给医生们留下了深刻的印象——它是一种杀灭细菌的强有力的武器。

这种新药就是青霉素。

艰难的无抗生素时代

远在公元前1550年的古埃及，就有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的暑疖、疔疮和无名肿毒。最近，有人对古埃及人发明的这个方法进行了药理学考据，证实了它的有效性和安全性。其机理来自两个方面。一是蜂蜜具有困住细菌并从细菌身体中吸收水分，最后导致细菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一种抑菌霉，具有抑制细菌繁殖甚至消灭细菌的功能。但是，古埃及人只是这么做，并不知道这么做的医学意义在于抑菌。

得出许多疾病是由于微生物感染而引起的这个认识，是微生物学的奠基人巴斯德的功劳。可以感染人体引起人类疾病的微生物有五类：细菌(如大肠杆菌)、病毒(如冠状病毒)、真菌(如扁平苔藓)、原生生物(如疟原虫)、蠕虫(沙虫)。其中，能够被抗生素有效杀灭的是细菌。

著名的美国科学史家乔治·萨顿在他的《科学史导论》中发表评论说：“战争是外科之母。”战争需要外科，可是外科的安全又由什么来保证呢？

19世纪60年代，一位名叫辛普森的外科及妇产科医生发出感慨说：“躺在任何一家医院手术台上的病人，都要比滑铁卢战场上的士兵具有更多的死亡机会。”中国古代典籍《汉书·外戚传》有“妇人免乳大故，十死一生”的说法。到了公元5世纪，还有描述妇女生产时“下地坐草，法如就死也”(陈延之《小品方》)的恐怖记载。可见，当时，因为外科手术和生产而引起的死亡率是何等的高。

值得指出的是，因为外科和生产而引起的死亡，都是在外科手术或生产之后发生的。在19世纪60年代，外科手术之后的死亡率在40%～60%之间。可见，外科要成功、妇女生产孩子以后还要平安，须待医学科学取得新的进步。

1867年英格兰外科医生李斯特首创石炭酸(化学名为“苯酚”)消毒法，改变了手术前景，使原来手术后感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在妇女生产的房间喷洒石炭酸，也可以大大提高妇女生产以后的存活率。

但是，石炭酸消毒法有一个缺点，它只能进行表面消毒，不能进行体内深层次的“杀毒”(灭菌)。梅毒感染曾经是一种流行性的性病，对于这种深层次的细菌感染，用石炭酸进行表面消毒是无效的。巴斯德学说指出的细菌感染，绝大部分属于细菌进入人体深层次以后出现的感染。

伟大的发明

如何才能在人体内杀灭这些细菌，同时又做到对人体无害呢？

1910年，德国医生埃尔利希在经历605个化合物配方实验的失败以后，在第606个配方实验中取得了成功，它就是现在还在用的阿斯凡纳明，代号“埃尔利希606”。它既能杀死侵入人体内的梅毒细菌，又不伤害宿主。这个药物的问世，开创了化学药物疗法的新纪元。1940年，埃尔利希的这个伟大发明被搬上银幕，片名叫“埃尔利希医生的魔弹”。以后的抗生素(不属于化学药物疗法)都是按照“埃尔利希魔弹”已经达到的安全性目标来开发的。

1932年，德国化学工业巨头克拉尔合成了一种鲜艳的橙色染料。同年，细菌学家兼药物学家多马克尝试着用这种染料来杀灭链球菌，首先在老鼠身上实验成功，同样能够满足“埃尔利希魔弹”那样的要求。就在这个时候，多马克6岁的女儿被刺绣针扎了一下，发生了链球菌感染并扩散到了淋巴结，引起了严重的败血症。当时的医生主张截肢，甚至说，即使截肢也不能保证保全性命。多马克冒险给女儿注射了这种药，取得了成功。这就是可以使生产妇女免受产褥期败血症威胁的百浪多息。它的问世，标志着抗生素时代的开始。多马克因此获得了1939年的诺贝尔奖。

接下来最著名的就是青霉素。它开始于英国科学家弗莱明在1922年的一个伟大发现。在这一年，弗莱明从人体鼻腔分泌物中观察到一种酶，即“溶菌酶”，具有抵抗微生物的能力。一种微生物能够抑制另一种微生物生长的这种现象，微生物学中就叫做“抗生现象”。6年以后的1928年，弗莱明又发现一种抗生现象，那就是青霉素的抗生作用。次年，他发表了题为《论青霉菌培养物的抗菌作用》的论文，这一年被视为“抗生素元年”。

但是，青霉素极不稳定，提纯很困难。直到1941年，一个受希特勒排挤的犹太裔德国人钱恩(这位科学家与爱因斯坦有着相似的命运，居然连长相也与爱因斯坦相似)，逃离德国到了英国，与来自澳大利亚、在牛津大学做访问学者的弗洛里合作，成功分离出了青霉素。可是，虽然分离成功，英国却没有能力支持生产这种药品。

1944年，在美国洛克菲勒基金会提供5000美元的资助下，青霉素终于首次在美国生产出来了。很快，它被投入第二次世界大战的战地救护，拯救了许多濒临死亡的盟军将士的生命。就连患了肺炎的英国首相丘吉尔，也是靠它才得以恢复健康。

青霉素的成功轰动了全世界，人们把它同原子弹、雷达并列为二次大战中的三大发明。不同的是，原子弹和雷达是用于战争，而青霉素则是用于挽救生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩，因发明青霉素而共同分获了诺贝尔医学或生理学奖。

“淘菌时代”

青霉素进入临床后，虽然治愈了多种细菌性传染病，但对结核病却束手无策。

在20世纪40年代以前，结核病被称为“白死病”。人们把它与中世纪的“黑死病”(鼠疫)相提并论，因为在19世纪的欧洲，它是引起死亡最多的一种疾病。在很多文学作品中，结核病患者苍白的脸色和带血的手绢，甚至成为那个时期人物的典型特征。

青霉素成功后，人们迫切地期待能再找到一种同样强大的抗菌药，帮助人类战胜结核病。完成这一使命的是土壤微生物学家瓦瑟曼。

瓦瑟曼出生于乌克兰，1913年移民到美国，在加利福尼亚大学获得生物化学博士。他对土壤中一类叫放线菌的微生物非常感兴趣。

放线菌产生抗生素的能力很强，据说1932年瓦瑟曼就曾观察到这一现象，但他当时并没有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到医学界正大力寻找各种抗菌药，才改变研究方向，集中力量从放线菌中探索杀灭细菌的物质。

瓦瑟曼抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。

从1939年到1943年，瓦瑟曼从土壤中共分离出1万株放线菌，发现其中有10株能够产生对病原细菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放线菌毒性太大而无法应用于临床。

转机出现在1943年。这一年，瓦瑟曼终于分离出一株灰色的放线菌，它产生的抗生素不仅能杀死结核杆菌，对人体也没有毒性。瓦瑟曼把这种抗生素命名为链霉素，并发表了研究报告。

这一发现，很快就被默克公司获悉了。在这家美国最大的制药企业支持下，1947年初链霉素就投入了市场。

链霉素虽然不是第一个问世的抗生素，但引起的轰动一点不亚于青霉素——因为它征服的是“白死病”。 链霉素的发明使得美国1904年以前10万肺结核患者死亡188人的比率下降到1953年每10万患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因发明链霉素而获得诺贝尔医学或生理学奖。

瓦瑟曼的成功不仅挽救了许多结核病患者的生命，更重要的是，为其他科学家指明了寻找抗生素的方向——土壤放线菌。迄今为止，大多数临床应用的抗生素都来源于这类微生物。

此后，开发抗菌药的微生物学家纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集样本、筛选菌种，揭开了大规模筛选抗生素的时代。

金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在这期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，还建立了大规模的抗菌素制药工业。

从1910年埃尔利希发明阿斯凡纳明算起，到2005年，抗生素家族成员已经增加到133个，它们都为人类征服疾病做出了巨大的贡献。统计资料显示，今天人类的寿命较上世纪初增加了近20岁之多，其中约有10岁得益于抗生素的广泛使用。

抗生素枯竭？

进入20世纪60年代后，人们从自然界中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。1958年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。

20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。但从上世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。进入新世纪后，这一趋势变得更加明显。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。

另一个原因则是，新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的步伐，导致研制的利润大不如前，制药公司缺乏热情。在最初上市的20年，青霉素的疗效无与伦比，给当时的制药公司带来了大量的利润。但今天一种新型抗生素问世，甚至不到几个月，就会出现耐药细菌。

2000年，辉瑞公司的利奈唑烷获准上市，曾在医学界引起轰动。因为它是世界第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，被寄予厚望。但仅仅不到1年，就出现了肠球菌对利奈唑烷耐药的报道，迫使人们不得不寻找新的抗生素来替代其进行治疗，而一个新抗生素从研发到上市至少需10年，投资10亿美元左右。

如今，一些大型制药公司纷纷把研发重点，转向利润更丰厚的抗癌药物和艾滋病药物上，并不热衷开发新型抗生素——与此同时，已经严重依赖于抗生素的人类，现在比任何时候都更迫切地需要新型抗生素。