阿司匹林在心血管疾病一级预防中应用地位之争
2009-11-16 12:07:09   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键词：冠心病  心血管事件  一级预防  丁荣晶   胡大一      

    冠心病的一级预防是指尚未发生临床冠脉事件或冠状动脉粥样硬化处于亚临床阶段，通过控制或减少已存在的心血管危险因素，预防首次心血管事件的发生。2004年Interheart研究证实，冠心病可防可控，控制好8种心血管危险因素：高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖、缺乏运动、饮食缺少蔬菜水果、精神紧张，未来发生急性心肌梗死的风险可减少90%。一级预防的重要干预目标仍然是降低冠脉事件的风险，尤其急性冠状动脉综合征的风险，上述风险除与传统的心血管危险因素相关外，与血小板的激活和炎症密切相关，因此在冠状动脉粥样硬化的亚临床阶段给予高危患者抗血小板和抗炎治疗，理论上讲是必要的。阿司匹林具有抗血小板和抗炎作用，系列临床研究已经表明，阿司匹林在心血管疾病二级预防中有明确的作用，是否适用于心血管疾病一级预防，目前有6项大规模随机对照研究，根据这6项研究进行的荟萃分析有3篇，其中2篇荟萃分析支持阿司匹林用于心血管疾病一级预防，但最近抗栓协作组（ATT）发表的荟萃分析结果提出“心血管一级预防应用阿司匹林并不获益”这一观点。鉴于阿司匹林长期服用有一定的副作用，阿司匹林用于心血管一级预防是否获益成为目前争论的焦点。采用阿司匹林进行心血管一级预防是否有必要，还要从临床研究中寻找证据。
    关于阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用，目前的理论基础是基于6项国际多中心大规模阿司匹林一级预防的随机对照研究结论，这6项研究分别是：英国医师研究（BDT）、美国医师研究（PHS）、血栓形成预防试验（TPT）、高血压最佳治疗研究（HOT）、一级预防研究（PPP）和妇女健康研究（WHS）。
    首先回顾一下6项研究的基本资料。

    除BDT研究外，所有研究均显示阿司匹林降低心血管事件，其中主要是急性心肌梗死的发生率下降。各项研究汇总分析显示，心肌梗死的相对危险下降范围从4%到44%，绝对危险下降从0.03%/年到0.31%/年，应用阿司匹林5年预防一例心肌梗死所需人数从65到667例不等。未证明服用阿司匹林降低中风或冠心病死亡风险及总死亡率。
    2006年 等对全部上述六项研究的资料进行汇总分析，包括51 342名女性和44 114名男性，结果显示，阿司匹林治疗使女性主要心血管病事件（脑卒中、心肌梗死或心血管病死亡）减少12%（p=0.03），脑卒中减少17%（p=0.02），缺血性脑卒中减少24%（p=0.008）。阿司匹林治疗使男性主要心血管病事件减少14%（p=0.01），脑卒中增加13%（p=0.14），出血性脑卒中增加69%（p=0.03），心肌梗死减少32%（p=0.001）。阿司匹林对心血管死亡和总死亡率没有影响。提示阿司匹林用于心血管一级预防能显著减少人群的主要心血管病事件，其中男性主要获益是降低心肌梗死危险，女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。同时发现，除BDT外，其他5项试验均显示阿司匹林伴随着显著增高的出血风险，这种风险没有性别差异：最常见的大出血部位是胃肠道，最常见的小出血类型是鼻衄和碰撞后容易发生皮下出血，出血性脑卒中的风险略有增高。
根据PHS、BDT、TPT、PPP、HOT研究结论，美国预防工作组在2002年推荐阿司匹林用于5年心血管风险≥3%的患者，强调了危险分层以及获益/风险比的概念。根据上述5项研究和WHS研究结论，美国预防工作组在2009年更新了对阿司匹林的推荐，强调阿司匹林的出血风险及风险评估，强调阿司匹林应用的性别和年龄差异，将阿司匹林在一级预防中的推荐内容如下：男性在如下三个年龄段：45～59岁、60～69岁和70～79岁，当未来10年冠心病风险分别>=4%、>=9%和>=12%时，建议服用阿司匹林预防心肌梗死；女性在如下3个年龄段：55～59岁、60～69岁和70～79岁，当未来10年冠心病风险分别≥3%、≥8%和≥11%时，建议服用阿司匹林预防脑卒中。不推荐55岁以下妇女常规用阿司匹林预防脑卒中或45岁以下男性常规用阿司匹林预防心肌梗死。80岁以上老年人群应用阿司匹林要非常慎重。
    2009年ATT对上述6项研究重新进行汇总分析，使用相同的数据，不同于以往的是，此次采用的统计方法是个体加权汇总分析的方法，6项研究总人数为95 000例。结果显示，对于未来10年严重心血管事件风险<6%的个体，阿司匹林使每年心血管事件绝对风险降低0.06%，相对风险降低12%，非致死性心肌梗死风险降低23%，脑出血发生率从0.03%升至0.04%，胃肠道和颅外出血发生率从0.07%增加至0.1%。该研究同时否定了阿司匹林对男性和女性的心血管预防作用存在差异性这一观点，并发现老年、男性、糖尿病、高血压患者既为血栓高危人群，同时也是出血高危人群。作者的结论是，阿司匹林用于心血管一级预防，其净获益仅有0.02%/年，如果考虑到他汀类药物及其他措施在一级预防中的作用以及持续存在的出血风险，推测阿司匹林在一级预防中没有益处。该研究一经发表，立即引起了有关阿司匹林一级预防是否必要的争论。该结论是否适用于所有人群？该荟萃分析所纳入的研究人群的10年心血管风险为5.7%，可以说该结论适用于10年心血管风险小于6%的人群，但尚不能推及到10年心血管风险大于6%的人群，高危人群是否应该服用阿司匹林要评价其获益风险比来决定。
    2009年在ESC上发表的下肢动脉硬化患者阿司匹林一级预防研究（AAA）结果不支持阿司匹林用于心血管一级预防，详细资料还没有正式发表。该研究例数偏少，将其加入上述6项研究进行荟萃分析，没有影响到阿司匹林对心血管一级预防的结论。
    根据上述临床研究和荟萃分析提示，阿司匹林用于心血管一级预防的潜在获益高度依赖于个体未来心血管事件的绝对风险。例如，当10年冠脉事件风险≥10%，阿司匹林可降低未来10年冠脉事件风险3%，增加出血性卒中风险0.2%及主要胃肠道出血风险0.6%，则净获益为2.2%/10年，服用阿司匹林可使心血管获益。相比较而言，当10年冠脉事件风险只有2%，阿司匹林治疗临床净获益只有0.6%/10年，服用阿司匹林对心血管一级预防无益处。
关于出血风险的防治
    系列研究显示，阿司匹林导致胃肠道出血的高危因素包括：高龄（>60岁），消化道溃疡或出血史、正在使用NSAID类药物、使用皮质激素、双重抗血小板治疗、长期抗凝和口服华法令。美国心脏学会（ACC）、美国心脏病学会（AHA）联合美国胃肠学会（ACG）共同发布《减少抗血小板药物和非甾体类抗炎药物（NSAID）导致胃肠道并发症的专家共识》，建议谨慎权衡抗血小板治疗的获益和出血风险，诊断流程见表1。胃肠道出血高危患者如需服用阿司匹林，建议联合应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，根除幽门螺旋杆菌。 

图1  减少胃肠道出血的处理流程图

    综合上述分析，阿司匹林用于心血管疾病一级预防的作用已经日益清晰，不是所有的人群都需要服用阿司匹林进行心血管一级预防，对于未来10年心血管事件风险>10%的患者服用阿司匹林获益大于风险。目前关注的焦点不只是心血管一级预防是否应该服用阿司匹林，而是如何筛查出心血管高危患者给予适当的治疗，同时在服用阿司匹林前要对每一位患者进行胃肠道出血风险评估。对有服用阿司匹林适应证，但同时为胃肠道出血高危患者应积极给予胃肠道出血预防性治疗，保证阿司匹林用于心血管一级预防的获益大于风险。更多的阿司匹林一级预防研究正在进行中，包括ASCEND研究、ACCEPT-D研究、ARRIVE研究、ASPREE研究,将为心血管一级预防提供更多的证据。