神外手术抗血小板药物的使用及血小板功能检测（综述）
2014-10-24 22:24:25   来源： 丁香园   作者：  评论：0 点击：

天或在手术前采用负荷剂量 325 – 650mg 阿司匹林和氯吡格雷 300 – 600mg 治疗。大多数研究中手术之后的 DAT 治疗持续了至少 6 个月。阿司匹林通常是会继续治疗的，尽管氯吡格雷可能会根据血管造影和临床情况而停药。

在所有有关使用血小板聚集度测试，以及床旁血小板功能测试如 VerifyNow 等研究中，均采用 P2Y12 抑制 20 - 40% 作为手术所需的最低程度。然而，自 2012 年 8 月以来，VerifyNow 分析仅报告 PRU 值。双重抗血小板治疗的评估与药物洗脱支架 (ADAPT-DES) 注册研究中推荐，最小化冠脉支架置入术后缺血性和出血性并发症的最优化治疗窗是 95 – 207PRU 值。

最近，一些回顾性报告表明，60 – 240PRU 值的治疗窗应用于 PED 转流装置中是合理的，可减少“氯吡格雷反应不良”人群中血栓栓塞事件的风险以及“氯吡格雷过度反应”人群中出血性并发症的风险。然而，PRU 治疗窗尚需要在随机对照研究中进行验证。

神经干预治疗抗血小板药物的并发症

抗血小板药物可防止富含血小板的白色血栓的形成，尤其是内膜层破坏的过程。考虑到在神经外科手术干预中广泛使用单药，双重或三重抗血小板治疗预防血栓栓塞并发症，评估实际抗血小板并发症是很有必要的。血栓栓塞并发症减少的获益是否超过出血性并发症的风险这个问题仍然存在。

此外，双重或三重抗血小板治疗时间尚不明确，因此长期出血性预后是未知的。这里我们回顾了当前的数据以及从介入心脏病学文献中外推的一些测量的结果。在大多数患者中 DAT 治疗至少持续 1 个月，而其他的患者由于考虑到颅内出血的风险而中止了 DAT 治疗。

采用氯吡格雷对高危患者进行动脉粥样硬化治疗 (MATCH) 研究发现，阿斯匹林加用氯吡格雷治疗缺血性卒中高危患者对缺血性预后没有显著影响，但 DAT 组患者威胁生命的颅内出血的发生率更高。这一点在随后的试验中也被证实了。

但另一项荟萃分析表明，阿司匹林和氯吡格雷 DAT 治疗仅仅与氯吡格雷相比，增加颅内出血发生率，而不是阿司匹林。同样地，CHARISMA 研究比较 DAT 与阿司匹林单药治疗发现 DAT 治疗组颅内出血并发症没有明显升高。

与之相反，快速评估卒中和短暂性脑缺血发作防止早期复发 (FASTER) 研究发现阿司匹林和氯吡格雷联合治疗颅内出血的风险更高，且不能被减少的缺血性卒中的风险所抵消。这些研究只是评估缺血性卒中的患者，并没有特异性针对支架的患者。虽然支架的一个潜在并发症是血栓栓塞事件但这些研究的直接适用性尚不清楚。

相一致的是，日本神经血管内治疗注册研究 (JR-NET) 是一项从 2005 年 1 月至 2009 年 12 月进行的全国性调查研究，旨在评估围手术期的不良事件。研究发现，近些年抗血小板治疗已成为标准的治疗方案，可明显降低缺血性并发症的发生率 (4.2 - -2.1%)，但颅内出血性并发症的发生率显著增加 (2.1 - -5.3%)，且死亡或严重残疾的发生率也显著增加 (1.5 -2.1%)。

最近，一项纳入 110 例血管内成形术治疗或 / 和支架置入治疗患者的研究中，这些患者维持阿司匹林和氯吡格雷 DAT 治疗在 3 个月内并没有发现出血发生率显著增加，仅有一例患者发生颅内出血。在颈动脉支架植入方面，在 139 名采用 DAT 治疗的患者，只发现一例患者在 30 天内发生颅内出血，缺血性卒中或死亡率为 4.3%。

与此类似，一项纳入 47 名颈动脉狭窄 (> 70%) 患者的随机对照研究表明，氯吡格雷和阿司匹林联合治疗显著降低 1 个月后不良预后的发生率，且不增加额外出血的发生。

椎动脉或颅内动脉症状性动脉粥样硬化病灶支架置入 (SSYLVIA) 研究推荐，支架置入后阿司匹林 ( 最低剂量 100mg) 持续 1 年，氯吡格雷 (75mg) 至少 4 周治疗；但对于近期的支架置入术，SAMMPRIS 研究推荐支架术后 DAT 治疗 3 个月。然而，有关术后 DAT 治疗超出 1 个月的大型临床研究的数据十分有限。

目前建议需谨慎考虑，因为大型研究显示有缺血性卒中病史的患者维持 DAT 治疗，颅内出血发生率更高。这些研究包括 CURE ，CREDO ，COMMIT 等研究，以及上述提到的 CHARISMA 和 FASTER 研究。MATCH 研究表明，两个治疗组在前 3 个月中显著颅内出血的发生率相似，但在 3.5 个月之后 DAT 治疗组明显升高。

总之，在神经血管内治疗术后采用 DAT 治疗 可能会减少血栓栓塞并发症的风险，但可能是以增加出血性并发症的风险为代价。需要在特定的 NI 人群中进行更多的对照研究以进一步阐明这一重要的问题。

当前检测的局限性

对抗血小板药物治疗的患者进行血小板功能评价的一个主要局限性在于对血小板反应性测量最佳方法的共识认定。当前使用的血小板功能评估的临床测试都有一定的局限性。更成熟的检测或“金标准”是 LTA，但主要缺陷包括成本，测定时间慢，重复性差，需要样品制备和熟练的技术人员。

由于这些测试的操作 ( 包括使用的 ADP 和血小板浓度 ) 不是标准化的，没有高血小板反应性的检测普遍标准。流式细胞术可用于测量各种血小板活性的指标，如血管扩张剂刺激的磷蛋白磷酸化。再者，这是一种劳动密集型的检测技术，而不是标准化的技术。

易用性是目前更为广泛使用新型测试的一个主要优点。床旁分析能够在患者的病床边使用，其中两个最常用的分析为 PFA - 100 分析仪和 VerifyNow 系统。VerifyNow 分析是一种简单快速的方法，其与 LTA 的检测具有良好的相关性 (r ~ 0.7)。它通常用于心脏疾病的研究中，而大多数数据也是从中产生的。在神经血管疾病中，也是最常使用的测试。

抗血小板测试阈值的数据

因为没有血小板治疗高反应性的定义，神经血管病的专家只能依赖来自心血管疾病患者的数据。然而，即使是在这些文献中，也没有与不良临床事件相关的明确的阈值。Bonello 等为解决这些问题，描述了对于 PCI 来说是安全的血小板活性值范围。在最初使用 LTA 的研究中采用血小板聚集度≤10% 的改变来作为抗血小板药物抵抗的定义。

已有一些采用 VerifyNow P2Y12 分析评估血小板活性水平以及 PCI 患者中血栓栓塞并发症风险的研究发表。这种相关性在使用其他类型血小板活性测量方法的研究中得到证实。使用接受者操作特征曲线分析对 VerifyNow 分析得出发生血栓栓塞事件的阈值进行了评估。在心脏病学文献中，PRU 值在 230 左右的阈值似乎可预测所有类型的血栓栓塞性事件的风险。

ADAPT-DES 是一项最近发表的注册研究，纳入美国接受药物洗脱心脏支架治疗的 8583 例患者，旨在明确 PRU 和临床预后之间的相关性。该研究表明 PRU 在 95 – 208 之间可使缺血性和出血性并发症发生风险最小化。有趣的是，PRU 值的水平与支架血栓形成相关，但其与心血管病患者 1 年死亡率没有独立的相关性。这些数据在神经血管疾病患者中的适用性尚有待证实。

NI 特定相关的问题

NI 患者和心血管疾病患者具有不同的人口统计特征和危险因素。心血管支架主要临床风险是支架血栓形成，以及与 DAT 治疗相关的潜在风险，如胃肠道出血、颅内出血、鼻衄等。在神经血管疾病患者中，出血和血栓栓塞性并发症是严重的问题。尽管存在很大的差异，我们可以从数据的相似性中吸取经验教训。

接受抗血小板药物治疗的神经血管病患者血小板活性率与心血管疾病患者是相似的。与血小板活性和并发症相关的神经血管病的数据目前很有限，但在逐渐增加中。一项纳入 48 例采用 PED 治疗患者的研究报告发现，PRU 值 > 240 可预测血栓栓塞事件，而 PRU 值 < 60 可预测随访期内出血性事件。

此外，在 100 例接受不同类型的选择性脑动脉瘤血管内治疗的患者中，预测血栓栓塞性事件和出血性事件的 PRU 阈值是相同的。与此类似，研究报道采用 VerifyNow 测定血小板抑制率≥72% 与出血性并发症相关。值得注意的是，ADAPT-DES 研究发现发现较低的 PRU 值和采用心脏支架治疗的患者临床相关出血具有相关性。

增强血小板抑制作用

各种研究已表明，抵抗的患者能够通过多种方式来增强血小板的抑制作用。首先是增加服药的依从性。其次，增加阿司匹林或氯吡格雷的剂量可能会减少某些患者的抵抗。此外，转换到其他不同的抗血小板药物治疗可能会降低血小板活性。

在对氯吡格雷产生抵抗的患者中，剂量加倍可能会减少某些患者的血小板活性。然而，这种血小板活性的减少并没有减少血栓栓塞性并发症的发生。

两项随机临床研究都是在心脏病学领域中的。在 GRAVITAS 研究中，PCI 术后发生抗血小板治疗抵抗的患者被随机分配接受标准或双倍剂量的氯吡格雷治疗，两组患者之间死亡的人数，心肌梗死或支架血栓形成的发生并没有显著差异。然而，给予双倍剂量氯吡格雷治疗的患者并没有设定特定的 PRU 值。

在 ARCTIC 研究中，接受 PCI 的患者接受额外的氯吡格雷负荷剂量或普拉格雷治疗，再次显示两组之间的预后没有差异。然而，15% 的患者在后续的随访中并没有达到 PRU 值 < 230 的范围。

在神经血管病患者中有关治疗修订的数据十分有限。一项研究发现，对于血小板抑制≤20% 的患者，双倍剂量治疗并没有显著增加血栓栓塞的并发症。然而，如果是为了在 NI 手术术前增加血小板抑制的程度而改变剂量或 P2Y12 受体拮抗剂的类型，可以考虑随访进行血小板反应性检测，以最小化血栓栓塞并发症和出血并发症的风险。

减少血小板抑制作用

有关氯吡格雷过度反应者和减少氯吡格雷剂量以增加血小板活性方面没有可靠的数据。在一项研究中，描述了每隔一天，每隔三天，每周两次，或者每周一次降低氯吡格雷剂量使 PRU 值在最佳范围内的方法。然而，这种降低氯吡格雷剂量以达到目标 PRU 值和出血性并发症下降之间的相关性仍有待证明。

结论

我们总结了目前已有的抗血小板药物及其作用机制和典型剂量的文献。我们也总结了现有有关血小板抑制作用的检测方法，并回顾了目前在这一领域内的文献。心脏病学和 NI 人群的文献均表明，未达到治疗效果的血小板抑制作用可能会导致血栓栓塞性并发症，超过治疗效果的抑制作用可能导致较高的出血性并发症发生率。

NI 领域中血小板功能检测结果与血栓栓塞性和出血性并发症相关性的研究较少。然而，目前尚没有足够的证据推荐在 NI 手术之前常规进行血小板功能检测。个体中心可以根据当地实践的情况来选择检测方法的使用，我们鼓励那些中心收集并发表自己的数据。拥有更多的针对 NI 患者的数据将使我们能够更好地理解抗血小板检测在我们患者管理中的作用。