神外手术抗血小板药物的使用及血小板功能检测（综述）
2014-10-24 22:24:25   来源： 丁香园   作者：  评论：0 点击：

450 多态性导致的肝脏活化不同所致。

普拉格雷抵抗很少见，该药可推荐用于氯吡格雷抵抗的患者中。在少见的普拉格雷抵抗的情况下，这可能是继发于肝脏代谢多态性或来自抗逆转录病毒药物干扰；此时替格瑞洛是一个有吸引力的选择药物。最后，正如预期的那样, 对氯吡格雷治疗反应差与心血管疾病临床疗效显著相关，会导致更高的死亡，支架狭窄，心肌梗死和卒中的发生。

恢复。在停用 P2Y12 抑制剂后，血小板功能通常需要 7 - 10 天 ( 血小板的寿命 ) 左右恢复正常。为立即恢复血小板活性，两小包血小板 (~ 10 单位 ) 输注是必需的，半衰期较长的抑制剂将消耗 5 个单位血小板。同样，去氨加压素可导致部分功能恢复，在许多中心中已应用。此外，一些心胸外科和整形外科医生也在使用抑肽酶或氨甲环酸进行功能恢复。

环腺苷酸抑制剂: 双嘧达莫 (Persantine)、双嘧达莫 + 阿司匹林 (Aggrenox)，西洛他唑 (Pletal)

作用机制。双嘧达莫和西洛地唑可抑制降解 cAMP 的磷酸二酯酶，从而增加 cAMP 水平，阻止血小板对 ADP 的反应，防止血小板激活。此外，双嘧达莫阻断血栓素合成酶和血栓素受体，防止血栓素 A2 形成，抑制血小板聚集。最后，双嘧达莫增加血浆腺苷水平，通过环磷鸟苷增强一氧化氮信号，抑制血小板聚集。

药代动力学和剂量。口服双嘧达莫后，血浆浓度达峰时间是 1 - 2 小时 ( 平均 75 分钟 )，分解代谢过程复杂，半衰期为 10 - 13 小时，一些报道达到 24 h。鉴于其生物利用度较差，通常采用缓释剂型；在预防卒中方面，欧洲卒中预防研究采用其与阿司匹林一起制成的复合制剂 Aggrenox (25mg 双嘧达莫 + 200mg 阿司匹林 )，每天两次。

西洛他唑是 100mg，一天两次给药，达峰时间约为 3 小时，半衰期为 11 h，并在 4 天达到稳定状态。在接受颈动脉支架置入且氯吡格雷抵抗的患者中，添加西洛地唑三联疗法，而不是增加氯吡格雷剂量会减少缺血性病变，而不增加出血发生。

抵抗 ( 治疗无反应 )。尚未见双嘧达莫抵抗的报道，但其通常以 Aggrenox 的形式处方，因此，患者同样可出现如前所述的对阿司匹林部分的抵抗。

恢复。没有明确的针对恢复的指南，但进行 NI 手术的中心通常采用两小包血小板 (~ 10 单位 ) 和一剂去氨加压素 (0.3μg / 公斤体重 )。

更新型的药物

鉴于抗血小板药物在血管内治疗中的重要性，一些新类别的药物已被开发或正在开发中。凝血酶是最强效的血小板激活物，因此阻断与其的相互作用将是至关重要的。蛋白酶活化受体 1(PAR-1; 凝血酶受体 ) 拮抗剂如 vorapaxar 和 atopaxar 可阻断凝血酶介导的血小板激活但不干扰凝血酶介导的纤维蛋白原分解，意味着它们是纯粹的抗血小板药物。这些药物在 PCI 研究中结果不一。

血小板功能评估

评 估患者血小板功能的疗效对于患者的管理以便评估适当的抗血小板作用是很重要的，同时当急需逆转出血性并发症或需要紧急开放手术时血小板功能评估也至关重 要。此外，如上所述，许多患者会出现自身固有抵抗或治疗反应不佳，这意味着他们在手术过程中没有得到推荐的抗血小板治疗的保护 ( 如支架中 )。下面我们讨论评估的范围包括血小板计数、血小板聚集度测定，出血时间，血小板功能分析以及床旁检测。

血小板计数

这是血小板功能的一线检测，是外科医生和介入科医生继续在使用的方法，推荐可进行手术干预的阈值为血小板计数≥80 - 100 000 /μL。金标准是通过相差显微镜计数进行手动计数，但大部分中心是采用自动细胞计数方法，光学计算方法，或流式细胞术。然而，绝对血小板计数并不能代表血小板的功能，血小板功能只能通过正式的功能分析来确定。

血小板计数比值法进行血小板功能评估

血小板功能的间接测量可采用激动剂如 ADP 或肾上腺素刺激经抗凝后全血样品中的血小板诱导聚集，并使用自动细胞计数器。然后计算对照样本中血小板计数与活化样本中计数的比值，这与血小板聚集度相关。这种技术已通过急诊使用的 ICHOR 床旁血液学计数器进行了商业化应用。

血小板聚集度测定

光学聚集度测定。十九世纪 60 年代建立了 LTA 检测法，并成为检测血小板功能的金标准。在这个分析中，将血液缓慢离心获得富含血小板的血浆，持续不断搅拌同时光源照射到样本中。考虑到富含血小板的血浆浊度下降，加入血小板受体激动剂如 ADP 诱导聚集，增加光线传导。采用不同浓度的一系列血小板受体激动剂以评估外形的变化和聚集反应。

该项检测是劳动密集型的检测，需要技术型专业人才，可能在所有中心都不太容易实施。此外，该项测试可能低估 IIb GP / IIIa 抑制剂的水平，对聚集总量 < 100 个血小板 ( 微聚体 ) 检测不够敏感，对检测之前已有的聚集不太可靠，而后者对血小板机能亢进的患者十分重要。

可通过选择合适的血小板聚集受体激动剂来监测各种抗血小板药物的抵抗情况。例如，采用 ADP，花生四烯酸，或胶原蛋白监测阿司匹林治疗。通过血小板对 ADP 的反应来监测氯吡格雷，通过血小板对 ADP 和凝血酶受体激动剂的反应来检测 IIb / IIIa 抑制剂。

全血聚集度、流式细胞术和激光血小板聚集度

由于经典的聚集度检测的局限性，已建立了全血聚集度检测的方法。在这个分析中，通过两个铂电极对全血细胞进行搅拌，然后加入受体激动剂，改变电路的阻抗。该方法优于经典的聚集度检测法，但对微聚体的检测仍不够敏感。然而，该方法在欧洲广泛使用。

为评估小的微聚体，可应用高精确度的流式细胞术，但该设备价格昂贵，需要专门的操作人员。采用激光检测能够检测甚至是几个血小板的聚集，由于其准确性而受到大家的关注，但其应用是有限的。

出血时间

这 是首个对血小板功能和自然止血过程进行研究的床旁简单检测技术。它需要进行一个皮肤切口通常是位于前臂，需要到能够干扰到毛细血管的深度。它被用来预测手 术出血，因为它是一个很好的针对血小板功能的测试。它不需要任何特殊的设备，但因为其有创性，不够敏感，不能重复性，主观性而受到批评。

血小板功能分析

为 了模拟体内的生理功能包括血小板粘附、激活和聚集等过程，建立了一些血小板功能分析方法。其中许多测试是尝试模拟血管壁损伤，因此这样的分析需要基于剪切 力诱导的血小板激活。例如，血栓信息分析仪能够通过纤维蛋白形成来检测非抗凝的流动血形成血栓的能力。血栓性状态分析仪测试通过毛细管状的微管诱导血小板 激活和毛细管阻塞。

更为人熟知的血小板功能分析仪 (PFA) 将全血中血小板暴露于高剪切应力的毛细管中，后者具有胶原蛋白和 ADP / 肾上腺素涂层，并监控血流流速的下降，因为血小板形成了血栓。该测试作为评估血小板异常的一种筛查工具，操作简单快速，但其局限性在于检测的是绝对血小板计数，血细胞计数、血管性血友病因子水平。

血栓弹力图 (TEG) 是另一种检测凝血效率的方法。主要用于手术和麻醉学中，并作为一种灵敏的止血功能评估的方法。虽然很少有中心具有实施的能力，TEG 可以评估血小板功能，血栓强度以及纤维蛋白溶解过程。TEG 是通过对反应时间的分析，其代表初始纤维蛋白形成的速度和最大幅度，这与血栓绝对强度有关。NI 手术中 TEG 的应用较少，很少描述在文献中描述。

床旁血小板功能分析 (ICHOR 和 VerifyNow)

ICHOR 床旁血液学计数器采用比率来衡量激活前后的血小板功能。VerifyNow 化验，既往被称为 Ultegra 快速血小板功能分析，实在为了实现评估显著抗血小板药物临床疗效的基础上开发的，需要阻断≥80% 的血小板受体。因此，监测受体的阻断对于确保最佳给药是至关重要的。这个系统允许在床边使用全血样本对阿司匹林，氯吡格雷和 IIb / IIIa 抑制剂作用的 快速测量。

该分析是基于对部分 IIb GP / IIIa 受体反应的纤维蛋白原包被的珠凝集反应来判断。对于阿司匹林，活化剂是花生四烯酸，对于 P2Y12 抑制剂是 ADP，对于 IIb / IIIa 抑制剂是凝血酶受体激活肽，在几分钟内就可获得结果。2014 年，由于对错误的血小板聚集单元的结果报告的担忧，美国食品和药物管理局 (FDA) 召回 VerifyNow IIb / IIIa 测试。

特定的神经外科手术程序

脑动脉瘤选择性弹簧圈栓塞

未破裂脑动脉瘤选择性弹簧圈栓塞整体并发症率很低，约为 3.4 - -6.1%。建议术前联合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板联合治疗以减少血栓栓塞风险，并已应用于某些中心 (C 类证据 )。我们的经验显示 DAT 应用于支架辅助弹簧圈栓塞过程，可降低血栓栓塞事件的风险，且抗血小板治疗相关的出血的风险相对较低，这减轻了之前由于担心出血并发症而延迟在选择性弹簧圈栓塞中使用 DAT 治疗。

对阿司匹林或 / 和氯吡格雷治疗的反应变异性很大，尽管已报道抵抗与 NI 过程中血栓栓塞事件相关，但目前尚没有有关阿司匹林和氯吡格雷抵抗定义的普遍共识。即使是最近的大型心脏病学研究仍未能显示在抵抗的患者中增加血小板抑制剂的明确临床获益，NI 人群中也缺乏能够回答这个问题的数据。

最近一项有关接受支架手术人群的报告显示，根据 VerifyNow 分析进行氯吡格雷给药的患者血栓栓塞性事件的风险并没有显著降低。此外，患者对常规氯吡格雷术前用药法的反应变异性使得其在 NI 手术中并不是那么有吸引力的一种药物。

氯吡格雷剂量反应效应和 VerifyNow 测试定义 / 解释之间的不一致性也促使一些神经介入学家在心脏病文献中寻找更强效的抗血小板治疗 ( 如普拉格雷和替格瑞洛 )。然而，尚没有文献支持该种做法 (C 类证据 )。

脑动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞

脑动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞的主要目标是为保持弹簧圈栓塞治疗后脑血流动力学的稳定。即使是为维持血流动力学稳定而在广基底脑动脉瘤栓塞中采用自膨支架，其使用也会增加血栓栓塞并发症的风险。这一点在世界介入和治疗神经放射学联盟 (WFITN) 推荐中有所反映，推荐指出手术前 DAT 治疗的时间不同，这取决于所使用的支架类型 (C 类证据 )。

尚未证实在支架辅助弹簧圈栓塞手术以及其他脑血管疾病治疗中抗血小板药物反应监测的常规标准，即使很清楚地知道对抗血小板药物的抵抗或 超过治疗效果的效应可导致并发症。此外，阿司匹林和氯吡格雷的反应可能根据测量的方法不同而有所不同，需要标准化的检测抵抗的方法，如 VerifyNow 测试。

DAT 可降低支架辅助弹簧圈治疗的血栓栓塞事件的风险，且出血性并发症的风险相对较低。因此，在出现血小板抵抗的情况下，增加负荷剂量 ( 如氯吡格雷从 300mg 增加到 600mg) 和 / 或维持剂量 ( 如从 75mg/ 天至 150mg/ 天 ) 是合理的，尽管这可能与更高的出血风险相关。

其他克服抗血小板治疗药物抵抗的方法包括戒烟，更好地控制其他内科合并疾病，避免使用非甾体类抗炎药，COX 抑制剂的竞争药物。最后，基于心脏病学文献得出，新型抗血小板药物 ( 如普拉格雷，替格瑞洛和坎格瑞洛 ) 三重抗血小板治疗以及西洛他唑在预防支架血栓形成方面被认为优于传统治疗方案。这些新方案在 NI 人群中适用性仍有待证明。

脑动脉瘤球囊辅助弹簧圈栓塞

Moret 在 1997 年首次描述脑动脉瘤球囊辅助弹簧圈栓塞 (BACE) 治疗可作为宽颈动脉瘤栓塞的一种安全的治疗技术。BACE 中抗血小板治疗仍是一个争论的领域。尽管 WFITN 的确推荐了手术后采用阿司匹林治疗，但并没有强调手术前负荷剂量的抗血小板预处理治疗，使用抗血小板复合治疗的方案主要是根据中心的情况而定。

既往曾经报道过在接受 BACE 治疗的患者中预先使用氯吡格雷治疗可显著降低血栓栓塞并发症。在这项报告中单独使用氯吡格雷或联合使用阿司匹林是唯一的局部血栓形成有或症状性血栓栓塞并发症发生有显著差异的手术前预测因素。目前仍不支持在 BACE 之前使用抗血小板药物或进行抗血小板功能测试，需要更多随机性前瞻性研究 (C 类证据 )。

血流导向支架

已研发出许多血流导向装置，如管道栓塞设备 (PED; Covidien / ev3)，分流装置 (SFD; Balt Extrusion),FRED 和 StrykerNeurovascular 等用于治疗宽颈（>4mm）的动脉瘤以及动脉瘤顶部 / 颈部比率 < 1.5 的动脉瘤。

血流转向装置需要在父动脉腔内置入支架，使得动脉沿着支架处形成内皮化，从而使动脉瘤与循环血流隔绝开来。PED 是目前研究最多的，在美国唯一获得 FDA 批准的血流导向装置。

PED 通常需要在同时接受阿司匹林和 P2Y12 受体拮抗剂双重抗血小板治疗的基础上置入，因为需考虑血栓栓塞事件的潜在风险，大约为 0 – 14%，是由于原位血栓形成或远端栓塞。由于 DAT 治疗，PED 置入也有出血性并发症的风险，约为 0 - 11%，其中脑实质出血是最严重的并发症。

大多数 PED 研究中患者每日采用 81 – 325mg 阿司匹林和氯吡格雷 75mg 治疗。患者通常预处理几