神外手术抗血小板药物的使用及血小板功能检测（综述）
2014-10-24 22:24:25   来源： 丁香园   作者：  评论：0 点击：

简介：

在过去的十年中，使用颅内支架治疗缺血性和出血性脑血管疾病逐渐增加，包括支架辅助动脉瘤颈部重建以及动脉瘤血流导向装置。随着这种支架使用的逐渐增多，对于神经手术干预（NI）的人群越来越需要了解那些改变血小板功能的药物的药理学以及可使用的测试方法。

NI 过程中血小板功能检测过程还存在争议。虽然手术之前抗血小板的分析可能减少血栓栓塞并发症的发生率，但几乎没有证据支持其作为治疗实践的标准化流程。

尽管在大多数使用管腔内重建设备进行神经栓塞重建过程中常规使用阿司匹林和 P2Y12 受体拮抗剂 ( 如氯吡格雷, 普拉格雷, 或替格瑞洛 ) 双重抗血小板治疗 (DAT)，但仍会遭遇血栓栓塞的并发症。此外，DAT 常常伴随出血性并发症的风险，而脑出血（ICH）是最具毁灭性的。

光密度比浊法 (LTA) 是血小板反应性测试的金标准，但它通常较昂贵的，在许多中心不容易获得。这促使了床旁分析检测技术的发展，比如 VerifyNow 装置，其与 LTA 的相关性较强，能够可靠地测量 P2Y12 受体受抑制的程度。

VerifyNow 结果以 P2Y12 反应单位 (PRU) 来表示，较低的 PRU 值相当于 P2Y12 受体抑制程度较强，并推测血小板聚集的概率较低；而较高的 PRU 值对应于 P2Y12 受体抑制水平较低，因此血小板激活和聚集的机会更高。

虽然阿司匹林抵抗也许不那么常见，氯吡格雷抵抗可能更具挑战性。因为据报道，在监测人群中其发生率高达 30 - 35%，通常部分性是由于遗传变异所致；后者会增加血栓栓塞并发症，甚至是级联放大氯吡格雷的剂量。具有 CYP2C19 等位基因突变的患者很可能表现出氯吡格雷抵抗。

在许多心脏病学大型多中心随机对照试验的文献中，基于手术之前分析基础上的抗血小板治疗没有显示整体临床预后获益。然而，心脏病学的文献中有证据表明，氯吡格雷抵抗可能导致更高的血栓性并发症发生风险。将心脏病学文献中的结论外推至 NI 人群中是有问题的，特别是在脑动脉瘤治疗情况下可能同时进行支架置入与心脏病中动脉粥样硬化斑块病变和血管成形术不同。

此外，NI 手术中使用支架和血流导向装置与围手术期 ICH 相关，一些研究表明 P2Y12 受体过度抑制可能起到了重要的作用。许多 NI 手术不同时期需要单药抗血小板治疗或 DAT 治疗，伴或不伴手术前的负荷剂量。该共识的目的是在这一特定的人群中明确使用血小板功能检测的推荐建议。

方法：

推荐是基于现有文献的基础上产生的，有关文献的解释经过了详细的讨论，并收集了写作小组成员的经验 ( 表 1)。在基于专业技能的基础上招募来自于北美学术机构的神经外科，神经病学，介入神经放射学专家进行了讨论。

表 1. 对证据等级定义的共识

采用计算机在 MEDLINE 数据库 (PubMed) 中搜索从 1991 年 1 月 1 日至 2013 年 11 月 31 日发表的文献，搜索条件包括“血小板”,“治疗”,“VerifyNow”、“LTA”,“PRU”、“血管内”,“神经 - 血管内”, 和“介入放射学”等，纳入在上述时间段内发表的有关 NI 手术中抗血小板功能检测应用的文章。纳入在撰写该共识期间发表的英文文章。文献综述大部分由病例系列报道和非随机单中心研究组成。

手术中血栓形成机制

有四个主要的血小板功能因素影响 NI 过程中可能的并发症发生：粘附，激活和分泌，聚集，以及与凝血因子相互作用。

当一个异物 ( 如动脉瘤弹簧圈、支架、导管或导线 ) 进入血管内，血栓形成和炎症过程就开始启动。白细胞被召集到异物表面，单核细胞暴露表达组织因子，然后进一步激活血小板聚集。此外，炎症介质释放可以激活血小板，促使血栓形成。再次，血浆蛋白，包括纤维蛋白原，在数分钟内与异物结合，启动血小板诱导的血栓形成级联反应。

神经血管内治疗异物植入的过程中发生多少的血小板聚集和血栓形成是由置入设备 / 工具，表面电荷，内皮损伤以及剪切应力组成。与此类似，当可拆式线圈通过一个正电荷进行分离，携带负电荷的血液制品包括血小板和红细胞可能被吸引到这个部位，这个过程可能导致发生严重的动脉瘤闭塞。

同样，一些作者认为，与低径向力镍钛合金自膨支架相比，高径向力支架，如球囊扩张支架，会诱导明显的内皮损伤，出现更多的血小板聚集和血栓形成。虽然这值得人们深思，但这种理论的正确性以及其长期的重要性仍不清楚。

抗血小板药物的药理学

乙酰水杨酸 ( 阿司匹林、ASA)

作用机制。阿司匹林通过胃肠道吸收，水解形成水杨酸。它不可逆性乙酰化环氧化酶 COX-1 和 COX – 2，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素 A2。这相当于通过阻断血小板聚集而非粘附来延长出血时间。血小板缺乏 COX 再生能力，这意味着阿司匹林是一种自杀性抑制剂，其在血小板整个生命周期中起作用，大概 7 - 10 天左右。在健康受试者中，仅需要低剂量的阿司匹林就可抑制 COX-1，而较高剂量可抑制 COX – 2，后者可发挥镇痛和减少炎症作用。

药代动力学。阿司匹林的生物利用度约为 50%，在摄入 5 分钟后就可发挥活性，达峰时间相对迅速，约为 30 - 60 分钟。这种快速最大化效应可归功于 COX 在门脉循环中乙酰化的作用。肠衣制剂的生物利用度较低，达峰时间为 3 - 4 小时。

有趣的是，尽管阿司匹林半衰期较短，为 15 - 20 分钟；鉴于其乙酰化作用是不可逆的，故其效果是长效。然而，COX 的活性每天可恢复约 10%，考虑到有新的血小板合成，因此只要 20% 具有正常活性的血小板就可以发挥正常止血功能。

剂量。一次口服 100mg 阿司匹林或每天口服 30mg 7-10 天就几乎可完全抑制血小板前列腺素合成。低于 100mg 的剂量可对血栓素 A2 的形成产生剂量依赖性的影响，每日重复剂量可产生累积效应。

为确定预防严重血管事件 ( 包括心肌梗死和卒中 ) 的最佳剂量,，一项纳入 287 个随机试验的荟萃分析（相当于 135 000 例患者）表明，75 – 150mg 剂量即可使血管事件减少 32%，160 – 325mg 剂量使其减少 26%，更高的 500 – 1500mg 剂量减少 19%，而 < 75mg 剂量仅减少了 13%。总之，< 75mg 或 > 325mg 剂量不是那么有效。目前大多数临床医生认为 81mg 或 325mg 剂量没有负荷的需要。

抵抗 ( 治疗无反应 )。考虑对血栓形成的阻断对卒中预防的影响，阿司匹林抵抗确实是一个重要的问题。不考虑非粘附性，325mg 剂量阿司匹林的抵抗自然发生率在 5%-40% 之间。在那些抵抗的患者中，更高的剂量可以帮助克服抵抗。例如, 在一项研究中，81mg 剂量抵抗的发生率为 56%，而 325mg 治疗为 28%。

服用肠衣型阿司匹林的患者抵抗发生率更高，可能发展与长期治疗相关。在介入性心脏病人群中, 阿司匹林抵抗导致死亡，心肌梗死和卒中发生率增高至 300%，观察结果可能影响神经系统血管内治疗的患者。

抵抗发生的生化机制包括药物与药物相互作用，正如可以看到在慢性阿司匹林治疗时经常使用质子泵抑制剂以减少溃疡的发生。抵抗的机制可能是胃酸增加阿司匹林离子化，使它不那么容易吸收，但这种后果是未知的。其他机制，阴离子外流泵，酯酶诱导代谢，由其他非甾体抗炎药（NSAID）导致竞争性抑制，COX 多态性，更高的血小板代谢，COX 再生以及快速耐受等因素也可能有影响。

恢复。在停用阿司匹林后，正常止血通常在 4 天左右恢复，尽管有时候可能需要 5 - 7 天。血小板活性的恢复可能通过更直接方法就能获得，如一剂（5 个单位）血小板输注或 / 和去氨加压素（ddAVP）0.3 μg/kg 体重静脉 / 经鼻给药，实际这是血小板功能分析时正常化的过程。ddAVP 可在 30 分钟内发挥作用，将持续 4 h。

噻吩并吡啶 (P2Y12 抑制剂 ): 噻氯吡啶 (Ticlid), 氯吡格雷 (Plavix), 普拉格雷 (Effient) 替格瑞洛 (Brilique Brilinta) 和坎格瑞洛

作用机制：四种口服拮抗剂依次快速地被开发出来——噻氯吡啶，氯吡格雷，普拉格雷，替格瑞洛——后一个药物均比前一个药物更可靠，作用更迅速。噻氯吡啶和氯吡格雷是由肝细胞色素 P450 酶代谢生成活性代谢物，不可逆转地防止 ADP 结合到 P2Y12 血小板受体上。

如此一来，血小板聚集受到了抑制，因为糖蛋白 IIb GP / IIIa 不能被诱导至高亲和力的状态，从而防止纤维蛋白相互作用从而延长出血时间。

噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶类药物，但鉴于其骨髓抑制的副作用，第二代氯吡格雷已成为目前神经科血管内治疗患者的首选，而对于氯吡格雷不耐受的患者可考虑噻氯吡啶。在氯吡格雷阿司匹林支架国际合作研究 (CLASSICS) 中显示，氯吡格雷更安全，作用更快，在预防冠状动脉支架血栓性并发症方面与阿司匹林疗效相当。在其他随机试验中也证实了这一点。

更新一代的药物包括第三代普拉格雷和第四代替格瑞洛，在抑制 P2Y12 受体方面有不同的作用机制。普拉格雷是一种口服活性噻吩并吡啶类药物，不受氯吡格雷抵抗和细胞色素 P450 多态性的影响。

与氯吡格雷相比，普拉格雷有更强大的抗血小板活性，患者间抗血小板反应的变异性发生率更低，抗血小板活性起效时间更短。 在预防接受冠状动脉干预措施的患者发生缺血性事件方面，普拉格雷优于氯吡格雷，出血的风险更高。

替格瑞洛是一种不需要转换为活性代谢产物的口服 P2Y12 阻断剂，相比氯吡格雷或普拉格雷，抑制血小板聚集更完全。PLATO 试验证明在治疗急性冠脉综合征患者时，替格瑞洛效果优于氯吡格雷，但整体出血率类似。然而，这也受到了挑战，因为其他研究显示替格瑞洛出血率更高，建议继续使用氯吡格雷。

这两种新药物均已经应用于神经科血管内治疗的观察性研究，一些研究小组报告了两者与氯吡格雷具有类似的出血率。而另一些报道称普拉格雷增加出血的风险。坎格瑞洛是一种强效的静脉 P2Y12 抑制剂，在随机试验 (CHAMPION-PHOENIX) 中，其可显著降低 PCI 手术中缺血性事件的发生率，包括支架血栓形成；较氯吡格雷相比没有显著增加严重出血。然而，目前没有在美国或欧洲临床使用。

药代动力学和剂量

氯吡格雷 (Plavix): 氯吡格雷的生物利用度是大约 50%，半衰期为 6 h。口服后，氯吡格雷迅速在小肠吸收，在肝脏激活。这是一个不可逆的抑制剂，因此，与阿司匹林类似，其持续影响血小板的寿命约 7 - 10 天。如果使用标准剂量 75mg，需要 12 - 24 小时出现明显的血小板抑制作用 (25 - 30%)，相当于大约 3 - 7 天 ( 平均 5 天 ) 达到最大稳态，此时血小板抑制为 50 - 60%。

一次 300 – 600mg 的负荷剂量可在 2 - 6 h 内达到最大稳态，并持续 48 小时。负荷剂量需要至少在血管内手术 6 小时前给予才能有临床获益。最后，该药会存在一些药物和药物之间相互作用，主要由于共同经由细胞色素 P450 系统代谢所致。

普拉格雷 (Effient): 普拉格雷是一种需要代谢为活性代谢物的前体药物，吸收迅速。血浆达峰时间大约是 30 分钟，半衰期为 4-7 h，在 3 - 5 天内达到最大稳态，此时有 70 - 80% 的血小板抑制作用。相比于氯吡格雷，其血小板聚集抑制作用更快速、更有效，也没有显著的药物之间相互作用。

典型的负荷剂量是 60mg，在 1 h 内，患者血小板抑制作用将达到 50%，这比氯吡格雷快得多。日常剂量为 10mg，与氯吡格雷 75mg 剂量甚至是两倍剂量相比，血小板抑制作用更强。患者可以从氯吡格雷快速转换为普拉格雷治疗，而抗血小板效应不会中断。鉴于这是一种不可逆的抑制剂，血小板功能需要 7 - 10 天才能恢复正常。

替格瑞洛 (Brilinta Brilique): 替格瑞洛是首个口服可逆性变构结合剂，生物利用度为 36%。吸收迅速，1.5h 达到峰浓度，半衰期约为 7-9 小时。鉴于其药代动力学特征，需要一天服用两次。负荷剂量为 180mg，维持剂量 90mg，每日两次。值得注意的是，患者可以从氯吡格雷快速转换为替格瑞洛治疗，而抗血小板效应不会中断，且不需要负载剂量。建议如果与阿司匹林合用，阿司匹林剂量不应超过 100mg。

抵抗 ( 治疗无反应 )。氯吡格雷的药效反应性是非常多样化的，20 - 40% 的患者被列为无反应，反应差或抵抗。更具体地说，研究人员已报道服药后 24 小时至 5 天内，抵抗的发生率为 31%；但这种效应在一次 300mg 负载剂量之后每天 75mg 给药 30 天后减少为 15 - 20%，2 年后仍有 18 - 19% 的患者发生抵抗。

氯吡格雷抵抗不会随着时间而发展，可维持持久的抗血小板作用。抵抗的机制被认为是由于吸收情况的不同以及由于细胞色素 P