PS评分差HER2+胃癌
2013-10-24 18:19:27   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　病史简介 患者男，38岁，体能状态（PS）评分3分，因“胃癌术后1月余、腹痛3周、皮肤巩膜黄染5天”于2012年12月15日就诊。2012年 10月24日，患者接受“胃癌根治术（全胃切除＋D2淋巴结清扫＋食管空肠Roux-en-Y 吻合）”。术中见：肿瘤位于胃角及胃体大弯侧，大小约 12 cm×10 cm，侵出浆膜，呈皮革胃，侵犯食管下段，周围淋巴结增大，腹膜光滑，盆腔未扪及结节，十二指肠悬韧带可见灰白色结节，肝未扪及包块， 胰腺被膜见白色结节，胰体僵硬、固定，脾动脉周围可见多个肿大淋巴结融合、固定。术后病理示：胃低分化腺癌（管状腺癌+印戒细胞癌），侵出浆膜，脉管内查 见大量癌栓。免疫组化示：细胞角蛋白18（CK18）（+）、人表皮生长因子受体2（HER2）（+++）。淋巴结检查示：“胃周第1组”淋巴结 （2/2）枚、“胃周第5组”淋巴结（2/2）枚、“胃周第6组”淋巴结（3/3）枚、“胃周第7、8、9、12组”淋巴结（1/1）枚、“胃周第11 组”淋巴结（1/1）枚及标本大网膜淋巴结（1/1）枚查见转移癌。其中“胃周第5组”癌结节1枚、“胃周第7、8、9、12组”癌结节3枚、“胃周第2 组”癌结节1枚、“胃周第3组”癌结节5枚、“胃周第4组”癌结节3枚。（屈氏韧带、胰体部包膜、胰体部包块）查见癌累及，脉管内查见癌栓。（大网膜结 节）镜检为纤维包裹的坏死结节。

　　患者术后返家康复中逐渐出现上腹部伴腰背部疼痛，进行性加重， 疼痛程度数字化评分（NRS评分） 8分，但未行任何检查和抗肿瘤治疗，体重进行性下 降约15 kg。术后5周出现皮肤巩膜黄染，入院前生化：总胆红素 284.3 μmol/L，直接胆红素 249.1 μmol/L，间接胆红 素 35.2 μmol/L， 丙氨酸氨基转移酶（ALT）211 IU/L， 天冬氨酸氨基转移酶（AST）88 IU/L。2012年12月12日全 腹部增强CT示腹膜后淋巴结广泛肿大、肝内胆管明显扩张、大网膜和肠系膜广泛肿胀伴结节影，考虑转移（图A、B）。

　　入院诊断：① 胃低分化腺癌pT4N3M1 Ⅳ期R1术后腹腔淋巴结、腹膜转移；② 梗阻性黄疸。

　　诊疗经过 经多学科专家组（MDT）讨论，因患者PS评分不佳， 梗阻性黄疸和疼痛为主要症状，拟行胆道支架和腹膜后淋巴结区放疗，PS评分改善后考虑化疗。患者于2012年12月19日行腹膜后淋巴结放射性碘粒子 125I置入术姑息治疗，术后疼痛有缓解，NRS评分降至6分，并予羟考酮30 mg bid进行止痛治疗，NRS 评分可控制在3分。

　　2012年12月20日行胆道造影术+胆道支架安置术后，患者黄疸有好转。但患者腹胀逐渐加重，2012年12月25日复查CT（图C、D）示胸腹腔 积液，疾病迅速进展，PS评分3分， 腹围明显增加（87 cm增至106 cm），腹水脱落细胞查见腺癌。患者不能耐受化疗，于2012年12月 26 日开始接受曲妥珠单抗单药8 mg/kg （首次，q3w）治疗，患者疼痛、腹胀减轻，无不良反应。但2012年12月28日患者发生寒战、高热， 考虑脓毒症，血培养为消化链球菌属，予抗感染治疗后完全缓解。

　　2013年1月8日，患者一般状况有所改善，PS评分2分，血胆红素降至正常，始行卡培他滨1500 mg bid d1～14，顺 铂 50 mg d2腹腔化疗，奥沙利铂 100 mg d8 ，q3w。应用此方案后，患者疼痛明显缓解，腹围明显缩至92 cm。后继续行第2～8周 期曲妥珠单抗（6 mg/kg，q3w）联合卡培他滨＋奥沙利铂方案化疗，顺铂腹腔灌注化疗5次。每2～3月行胸腹CT进行疗效评价。治疗2周期后复查 CT示较2012年12月25日CT病灶和病变范围稍明显减小，未见明显新发病灶（图E、F）。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1标准，疗效 评价为部分缓解（PR）。治疗5周期后复查CT（图G、H）， 疗效评价持续PR。治疗期间PS评分维持在1～2分，疼痛NRS评分经羟考酮 10 mg bid控制在3分内。不良反应：Ⅰ度低蛋白血症、Ⅰ度腹泻、Ⅱ度粒细胞减少、Ⅱ度贫血及Ⅱ度乏力。

　　患者目前仍继续接受曲妥珠单抗联合卡培他滨方案化疗。截止到末次随访时间，患者的无进展生存期（PFS）已达8个月，但患者自觉继续耐受化疗较困难，临床考虑行单药曲妥珠单抗维持或曲妥珠单抗联合卡培他滨维持。

图： 患者治疗前及治疗后腹部增强CT影像对比

　　A：入院前肝内胆管扩张

　　B：入院前腹膜后广泛淋巴结转移

　　C、D：治疗前腹膜后广泛淋巴结转移、腹腔积液

　　E、F：治疗2周期后腹膜后淋巴结缩小、腹腔积液减少

　　G、H：治疗5周期后腹膜后淋巴结缩小、腹腔积液减少

　　思考点 1 对PS评分不佳的患者治疗节奏的控制和管理问题

　　一些晚期胃癌患者，往往因疾病进展迅速，PS评分差，完全丧失了全身治疗的机会。如何控制和管理治疗的节奏，为患者争取更多的时间，值得我们临床医生不断地研究和探索。

　　首先应该缓解危及患者生命的主要矛盾和症状，如该例患者，及时给予止痛、胆道支架等，虽放射性粒子置入不是首选的治疗，但对于该例患者耐受放疗可能性 小且需要减瘤减症的情况下，也可以考虑适度地使用。此外，对于此类患者，需要高效、低毒的药物为患者赢得持续治疗的机会。曲妥珠单抗是第一个被批准用于HER2阳性晚 期胃癌的分子靶向药物。ToGA研究表明，曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效显著优于单纯化疗，能降低35%的死亡风险，显著延长患 者的总生存期（13.8 个月对11.1 个月，P＝0.0048），改善患者生存质量。曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效率为 11%~36%，不良反应少，耐受性好。

　　因此，对于该例患者，病情进展迅速，PS评分达3分，无法耐受全身化疗，考虑患者年轻，试用曲妥珠单抗单药（8 mg/kg, 首次）治疗。1周后患者一般情况有所改善，为患者赢得了全身治疗的机会。

　　思考点 2 曲妥珠单抗联合一线化疗的方案选择

　　2013年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，德国报道：临床实践中，只有28%的患者，使用ToGA研究中建议的方案即曲妥珠单 抗联用顺铂＋卡培他滨或5-氟尿嘧啶（5-FU）。而顺铂的消化道反应明显强于奥沙利铂，患者耐受性较差。REAL2研究已经证明，对于胃癌一线治疗方 案，与5-FU或卡培他滨联合时，奥沙利铂可以替代顺铂。

　　奥沙利铂+卡培他滨或5-FU的方案联合曲妥珠单抗是否能获得相同的疗效并且患者耐受性更好呢？目前虽还没有随机对照临床试验证实，但考虑该例患者初 始治疗时一般情况较差，无法耐受静脉顺铂的化疗。因此，我们选用曲妥珠单抗联合卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）方案化疗，已化疗8周期， 疗效PR，不 良反应可耐受。

　　目前，对于HER2阳性转移性胃癌，已有一些Ⅱ期研究正在探索使用曲妥珠单抗与XELOX方案联合用于一线治疗，我们期待着相关研究结果的报道能为曲妥珠单抗联合一线化疗方案的选择提供更多的依据。

　　思考点 3 曲妥珠单抗维持治疗

　　ToGA研究方案中规定顺铂＋卡培他滨或5-FU化疗6个周期，曲妥珠单抗起始剂量8 mg/kg，之后6 mg/kg， q3w直至进展，患者中位 PFS为6.7个月，较单纯化疗组延长1.2个月，P=0.0002。随着HER2阳性胃癌患者PFS时间的延长，维持治疗的作用也应该引起大家的关注。

　　对于接受联合化疗6周期后获得完全缓解（CR）、PR及疾病稳定（SD）的患者，如果一般情况良好，使用曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU单药进行维 持治疗能否取得较曲妥珠单抗单药维持治疗更好的疗效？能否进一步延长患者的生存期？目前无相关的报道，需要开展进一步的临床研究进行探索。