原发性膀胱输尿管反流的内镜治疗
2012-04-16 10:40:26   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

　戴维·A· 戴蒙德和泰杰·K·马图 美国波士顿儿童医院泌尿外科和底特律市韦恩州立大学医学院密歇根儿童医院小儿肾内科

       一名自3岁起有复发性尿路感染史的7岁女孩已知有双侧中等严重度（Ⅲ级）的膀胱输尿管反流。 锝-99标记的二巯基丁二酸肾脏闪烁造影显示她的双肾上极瘢痕形成，左肾的瘢痕形成比右肾的严重。尽管一直用抗微生物药预防，但她最近又出现了一次发热性 尿路感染，感染对抗生素治疗反应良好。放射性核素膀胱造影显示持续性中等严重度的双侧输尿管膀胱反流。该患儿没有便秘或排尿功能障碍史。她被转诊至一名小 儿泌尿外科医师处，该医师与她和她的父母讨论了包括内镜矫正在内的各种治疗选择。

　　
       临床问题
 

　　原发性膀胱输尿管反流是儿童最常见的泌尿系统异常之一。通常估计该病症的总患病率约为1%1。然而，有人提出实际患病率有可能高得多2,3。该病症的 检出率取决于可得出诊断的检查的指征。例如，在尿路感染后接受评估的儿童中，约1/3（大部分是女孩）被诊断出膀胱输尿管反流2,4,5，而在有出生前肾 盂积水的婴儿中，约10%（大部分是男孩）被诊断出膀胱输尿管反流。膀胱输尿管反流在黑人儿童中比在白人儿童中少见得多5,6。该病症的自然过程为自发缓 解，各地报告发生于25%~80%的患儿7-9。排尿功能障碍[（不能通过协调的膀胱收缩和括约肌松弛来排尿），可增加复发性尿路感染的危险]有可能延缓 （该病症的）缓解10-12。
 

　　在患尿路感染的儿童中，膀胱输尿管反流有可能使他们易患肾盂肾炎和肾脏瘢痕形成（称为反流性肾病）13。肾脏瘢痕形成的起源有可能为先天性或获得性。 前者似乎是节段性肾脏发育异常的结果，主要见于无尿路感染史的高级别膀胱输尿管反流的男孩。后者为急性肾盂肾炎导致的肾脏损伤的结果，主要见于女孩。反流 性肾病患儿可能完全没有症状。反流性肾病的已知并发症包括高血压与蛋白尿14。此外，一些患儿有可能出现妊娠相关的并发症和慢性肾病伴终末期肾衰竭14。

　　
       病理生理学和治疗效应
 

　　正常的输尿管膀胱交界可通过一种瓣阀机制的方式防止尿液向肾脏逆流。这种机制不包括典型的解剖瓣，而是依赖膀胱壁和黏膜下的输尿管的长度（“隧道”）、输尿管的斜行插入以及输尿管后逼尿肌的支持（图 1）。膀胱内压力的升高导致输尿管受压而不出现尿液回流。
原发性膀胱输尿管反流因输尿管膀胱交界的发育失败所致，发育失败可导致异常短隧道。在正常情况下，壁内隧道长度与输尿管直径的比值为5:115,16，而 在发生反流的输尿管中比值为1.4:1 16,17。继发性膀胱输尿管反流少见得多，因与膀胱内压力升高（可能在神经源性膀胱、后尿道瓣膜或排尿功能障碍时发生）相关的尿路疾病所致 18。累及输尿管膀胱交界的先天性异常（例如尿道旁膀胱憩室或完全性输尿管重复）也（使患儿）易患反流。
 

　　膀胱输尿管反流的标准诊断性检查为排尿期膀胱尿道造影。进行这项检查时，通常通过一根导尿管使放射性对比剂充盈膀胱，然后用荧光透视法观察对比剂的分布。上尿路的逆行充盈对膀胱输尿管反流具有诊断性。膀胱输尿管反流可分为Ⅰ~Ⅴ级，Ⅴ级为最严重（图2）19。
膀胱输尿管反流的存在提供了一种膀胱内细菌可到达肾脏并引起肾盂肾炎和反流性肾病的机制。瘢痕形成有可能发生于单次肾盂肾炎发作后（尤其是在年幼儿童 中）20。反流级别与（肾盂肾炎发作）1~2年后肾脏闪烁造影上发生异常之间存在显著相关性21。肾脏瘢痕形成的机制尚不清楚，（目前）归因于免疫机制、 因细胞损伤和系膜功能障碍释放的大分子、血管改变、高血压以及血流动力学改变22。

　　
       长期抗微生物药预防和外科矫正膀胱输尿管反流均可用于降低复发性尿路感染和反流性肾病危险的尝试。标准的外科矫正是通过开腹或腹腔镜操作进行输尿管再植 入。在这种操作中，予输尿管构建一条长的黏膜下隧道，以达到隧道长度与输尿管直径的比为4:1或5:123。

　　再植入的一种替代方法为内镜下在输尿管膀胱交界注射一种具有生物相容性的填充剂（图3）。有人认为该操作可通过支撑远端输尿管和在不阻碍尿液从肾脏向 膀胱正常流动的情况下使输尿管膀胱交界变窄而防止反流。当前用于这一目的的填充剂是由悬浮于透明质酸中的聚糖酐微粒构成的一种共聚物凝胶[德富露 （Deflux），Salix制药公司]。注射后，透明质酸随时间推移而逐渐吸收，并且被胶原基质替代，进而导致在注射部位形成一种持久的组织植入物 24。

　　原发性膀胱输尿管反流因输尿管膀胱交界的发育失败所致，进而产生一条（发育）不充分的壁内短隧道。（发生）膀胱输尿管反流的可能性与膀胱内输尿管隧道 的长度相关。在本图中，A指正常长度的隧道，并且不存在反流；B指较短的隧道，可能与反流相关；C指短隧道，可能与反流相关。在正常情况下，壁内隧道长度 与输尿管直径的比值为5:1，而在膀胱输尿管反流患儿中比值为1.4:1。

　　临床证据

　　
       比较内镜矫正膀胱输尿管反流与其他治疗选择的试验相对较少。这类试验最大型的是瑞典儿童反流试验，该试验纳入1~2岁并且有Ⅲ或Ⅳ级膀胱输尿管反流的128名女孩和75名男孩。研究对象被随机分为三组，第一组接受抗生素预防，第二组接受内镜治疗， 第三组接受单纯监测。第2年时，根据复查排尿期膀胱尿道造影（结果），39%接受抗生素预防的研究对象、71%接受内镜治疗的研究对象和47%接受单纯监 测的研究对象反流消退或减轻至Ⅰ或Ⅱ级25，三组分别有14%、21%和37%的研究对象发生复发性发热性尿路感染26，复发在女孩中比在男孩中常见。三 组分别有0%、9%和13%的研究对象被肾脏闪烁造影检出新的（肾）实质损害，仍是在女孩中比在男孩中常见27。在另一项较小型的随机试验中，61名＞1 岁并且有Ⅱ~Ⅳ级膀胱输尿管反流的儿童以2:1的比例被分为两组，一组接受内镜治疗，另一组接受抗生素治疗。第1年时，69%接受内镜治疗的研究对象和 38%接受抗生素治疗的研究对象反流消退或减轻至Ⅰ级28。

　　
       （目前）没有随机临床试验对内镜矫正膀胱输尿管反流和输尿管再植入进行比较。然而，人们预期开腹再植入几乎可使反流100%消退。相比之下，最近一项关于 用聚糖酐和透明质酸共聚物凝胶进行内镜操作的系统评价显示，单次注射后3个月时的成功率为77%。疗效范围由Ⅰ级反流的81%至Ⅴ级反流的62% 29。

   　　
       临床应用

　　
       膀胱输尿管反流的最佳治疗仍是一个有争议的话题14,30-32。尽管已明确外科干预可消除反流或减轻反流本身的严重度，但临床试验并未就与单纯监测相 比，外科或抗生素预防可降低复发性尿路感染的发生率或（更重要的是）肾损害的发生率提供令人信服的证据。此外，认识到膀胱输尿管反流在许多接受保守治疗的 患儿中具有消退趋势是重要的7-9。然而，当前可用的数据没有回答更具选择性的干预是否可能对并发症危险最高的患儿亚组有帮助这一问题，并且临床试验中纳 入（的研究对象）通常并不局限于这类患儿。我们建议对以下患儿考虑外科治疗：反流级别较高（Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ级）者，抗微生物药预防已被证明无效（由接受这类治 疗时发生复发性尿路感染所证明）者，不能或没有持续用抗微生物药治疗者，以及有进行性肾脏瘢痕形成者14。对于临近青春期膀胱输尿管反流仍持续存在的女 孩，我们也考虑外科修复。

　　
       排尿功能障碍是外科矫正反流的相对禁忌证，因为（在这种情况下）治疗失败和（发生）复发性尿路感染的可能性显著升高33-35。一般建议有肠道与膀胱功能 障碍的患儿在外科干预前先治疗上述病况。尽管肠道与膀胱功能障碍的最佳治疗尚未完全确定，但选择包括行为疗法、生物反馈、用抗胆碱能药物或α阻滞剂以及治 疗便秘12。

　　
       开腹输尿管再植入最终消除膀胱输尿管反流的成功率为98%，并且仍为标准操作。然而，尽管内镜操作成功率较低（70%~80%），但由于它的创伤小于输尿 管再植入，因此已成为一种可行的选择。内镜矫正的适应证与再植入的适应证相似，但它的应用存在一些相对禁忌证。这些相对禁忌证包括输尿管膀胱交界的解剖变 异和内镜手术成功率较低的重度膀胱输尿管反流（Ⅳ或Ⅴ级）。此外，美国食品和药物管理局（FDA）已将与无功能肾、输尿管旁膀胱憩室、输尿管重复、活动性 排尿功能障碍以及持续性尿路感染相关的膀胱输尿管反流列为内镜操作的禁忌证。

　　
       1984年，内镜矫正膀胱输尿管反流首次被描述36。首次操作包括膀胱镜下于紧邻输尿管口下方的输尿管膀胱交界注射聚四氟乙烯[特氟龙（Teflon）， 杜邦公司]。该疗法的首字母缩写词为STING （指subureteral Teflon injection，输尿管下注射特氟龙）。此后这一方法被改进为包括在远端输尿管黏膜下注射（这有可能需用灌洗液扩张输尿管），被命名为 HIT（hydrodistention implantation technique，水扩张植入技术）37。由于对与特氟龙颗粒迁移进入体循环相关的安全性担心，有人研发了替代物质。1995年，聚糖酐-透明质酸（德 富露）的应用首次被描述24。德富露于2001年获得FDA的（上市）批准，并且（目前）仍为内镜矫正Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级膀胱输尿管反流的唯一获准物质。没有充 分的证据令FDA批准它用于Ⅴ级反流。

　　
       进行内镜治疗膀胱输尿管反流的儿童应具有最近排尿期膀胱输尿管造影的结果，以进行可用于回顾的解剖学描述[例如输尿管旁憩室、隐性（输尿管）重复]。根据 临床表现和肾脏瘢痕形成的严重度，操作前的实验室检测可能包括全血细胞计数，电解质、血尿素氮和肌酐水平测定，尿液分析以及尿培养。有发热或其他急性感染 体征的患儿应在感染得到治疗并且消退后再进行该操作。

　　
       内镜治疗在手术室中于全麻下进行，患儿取截石位。（医师）给予预防性静脉抗生素（头孢唑林，剂量为 50 mg/公斤体重）。在直视输尿管膀胱交界的情况下经膀胱镜进行操作。通过一根注射导管用一个连接于注射器的23号针头注射聚糖酐-透明质酸共聚物凝胶。对 于STING技术，针头置于紧邻输尿管口下方的6点位。注射后会形成一处局限性的小丘，进而导致输尿管口成为火山状（图3A与3B）。在HIT技术中，针 头置于黏膜下输尿管口内的6点位。在一些情况下，HIT技术要求用膀胱镜下灌注对输尿管进行水扩张。注射后，输尿管黏膜凸向输尿管口，进而产生小丘样抬高 伴输尿管狭窄（图3C）。在这种方法的进一步精细改进中，进行两次注射，一次在（输尿管）近端注射，一次在（输尿管）较远端注射（双HIT技术）。聚糖酐 -透明质酸（规格为1 ml瓶装）的注射量根据操作、反流严重度和外科医师的偏好而异，但范围可能为每侧输尿管0.5~2.0 ml37-39。一些（而非全部）研究者发现较大的注射量与操作成功之间存在相关性37,40。

　　
       操作后，患儿维持用抗生素预防（甲氧苄啶-磺胺甲公式唑或呋喃妥因），直至操作后3个月的随访放射性核素膀胱造影或排尿期膀胱输尿管造影证实反流已被矫 正。一些中心建议在（操作后）1年时进行确认性放射性核素膀胱造影。如果首次注射失败，可考虑二次注射，但成功率会降至 50%~60%。第三次注射的成功率大约为30%，因此不建议进行41。

　　
       在2002年进行的美国一项分析中，在假定40%的操作为双侧并且包括注射后随访的情况下，估计用聚糖酐-透明质酸的内镜矫正膀胱输尿管反流的平均费用为每例患儿6530美元42。

　　在数据来自2002~2007年的另一项美国研究中，估计内镜治疗单侧反流的实际平均补偿费用为每例患儿4259美元43。操作花费中的一个重要变量 为聚糖酐-透明质酸的费用，目前大约为1900美元/瓶（一次性使用）。一项研究调查了2003~2008年进行的操作，发现每例患儿所用的聚糖酐-透明 质酸瓶数增加了33%（从1.67瓶增至2.22瓶）44。

　　
       不良效应

　　
       内镜治疗膀胱输尿管反流的最常见不良效应包括短暂性肾积水、发热性尿路感染、血尿、侧腹痛和呕吐。这些并发症通常是短暂的，没有长期后遗症，有人报告在几项大型系列（研究）中＜10%的患儿有上述并发症25,34,37,45,46。

　　
       任何抗反流操作的最严重并发症为输尿管膀胱交界的持续性梗阻。这种梗阻有可能导致重度肾积水和肾脏的不可逆性损害。如果出现双侧梗阻，则有可能发生少尿或 无尿伴肾衰竭。美国泌尿外科学会的1997年指南报告输尿管再植入后需要再次手术的梗阻发生率为2%。对于用聚糖酐-透明质酸的内镜矫正，据报告显著术后 梗阻的发生率为0.7%47。这种梗阻有可能需要（置入）输尿管支架长达6周或开腹再次手术48。
输尿管下注射聚糖酐-透明质酸的一种意外转归为黏膜下小丘的钙化。最早于注射后3年即可观察到这种转归49。由于黏膜下小丘位于输尿管膀胱交界，因此一些患儿的钙化小丘可能与远端输尿管结石相似，并且需要诊断性澄清以避免不必要的干预49-51。

　　
       不确定领域

　　
       如上所述，临床试验的结果表明内镜矫正膀胱输尿管反流并不适用于所有患该病症的患儿，因为对于许多儿童，抗微生物药预防或甚至单纯监测均可能具有相似的转 归25-27。为这项操作选择适当的患儿仍是一个不确定领域。对于反流级别较轻的患儿有可能没必要干预，但在这类患儿中操作往往较有效39,52,53。 抗生素预防失败为矫正手术的一种适应证，尽管操作后尿路感染的发生率有可能不会降低35。与膀胱输尿管反流同时存在的排尿功能障碍并不少见，但它是治疗失 败和复发性感染的一种预测因素33-35。父母的选择可影响（医师）进行矫正手术的决定，但此类选择在很大程度上受父母所接受的指导和信息的影响54。

　　
       内镜操作的长期耐久性尚未得到充分研究。大多数系列（研究）均报告了（操作后）3个月时的成功率，但很少有研究给出更长期的数据。所报告的膀胱输尿管反流 复发率范围从操作后3个月时膀胱造影阴性后1年时的11%~26%24,55至操作后3个月和12个月时膀胱造影均为阴性后2~5年时的13%45。这些 数值提示校正长期成功率以更准确地向患儿及其家属说明临床转归的需要。大约半数失败归因于黏膜下小丘的解剖移位33,56。HIT技术通过形成一个进一步 延伸入输尿管口的较大小丘，有可能获得较持久的成功，尽管关于这一操作的可用长期随访数据非常有限57。

　　
      指南

　　
       2007年，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布了儿童尿路感染管理指南58。这些指南指出，“当前英国的外科适应证为尽管经过内科治疗仍有有 症状的突破性尿路感染和（或）肾实质缺损增加”，但它们的结论是“不常规建议外科治疗膀胱输尿管反流”。NICE指南于瑞典儿童反流试验完成前发布，并且 它们提出需要随机试验评价内镜矫正的效果。

　　
       2010年，美国泌尿外科学会发布了儿童原发性膀胱输尿管反流管理指南12。（这些指南）根据当前可用的证据将建议分为三类（标准、建议和选择），“标 准”为最严格的声明策略。相应地，在这些指南中，在接受持续性抗微生物药预防时发生突破性发热性尿路感染的患儿中，外科干预作为根治疗法的考虑是“建 议”，而在发生单次发热性突破性尿路感染并且没有已存在或新的肾皮质异常证据的患儿中，上述考虑是“选择”。在这类病例中，另一种选择为更换预防药物。这 些指南建议在（进行）任何外科干预前先治疗肠道和膀胱功能障碍（如果存在）。专家组通过引证开腹再植入的成功率为98%对一次注射后内镜治疗的成功率为 83%，承认开腹手术和内镜手术之间的选择反映了并发症（发生率）和效果之间的一种平衡。

　　
       建议

　　
       由于她的年龄、性别、接受抗微生物物预防时发生突破性发热性尿路感染、膀胱输尿管反流的级别以及肾脏瘢痕形成的存在，本文开头小病历中描述的这例患儿是外 科干预的绝佳候选者。年龄与性别是重要的，因为保守治疗数年期间膀胱输尿管反流没有改善以及因为反流性肾病将使该患儿在成年生活中发生妊娠相关并发症的危 险较高。因此，我们建议在这一时期进行干预。小儿泌尿科医师和该患儿以及她的家人之间就每种外科方法及随访管理的相对价值与危险进行无偏倚的讨论是重要 的，（讨论过程中）清楚地了解在选择内镜方法时，与开腹外科技术相比，（并发症）发生率降至最低，但这是以成功的可能性降低和持久性不确定为代价的。

　　
       （N Engl J Med 2012;366:1218-26. March 29，2012） [9950401]