骨水泥中抗生素的释放取决于药物剂量
2014-11-16 19:28:27   来源：   作者：  评论：0 点击：

早期上世纪70年代，Buchholz等提出了抗生素混合骨水泥局部释放的方法，目前在骨髓炎和关节假体周围感染的治疗中，这项技术已经得到了非常广泛的应用。在对这些诊断明确的病例进行分期治疗的过程中，通常需要首先使用带有高剂量抗菌药物的骨水泥串珠或占位器以利于抗菌药物的局部释放。
清创后的伤口和抗菌药物局部释放情况会因为病例和术者的不同存在一定差异，因此目前临床报道的结果亦有所不同。甚至有来自FDA的作者认为，感染的清除和局部抗菌药物的使用无明显相关。
为了找到影响抗菌药物释放的重要因素，很多作者都进行了抗菌药物的体外洗脱研究。这些研究主要对带抗菌药物骨水泥的最大药物释放能力进行了评价，但他们误将洗脱浓度和最小抑菌浓度进行了比较。其实真正需要我们关注的是，清创后伤口中局部释放获得的体内抗菌药物浓度，而这是通过体外洗脱研究无法明确的。虽然载体会释放出一定的抗菌药物，但释放出的抗菌药物可能无法克服机体对其的清除，因此，也就无法获得清除生物膜上的残留细菌所需要的足够浓度。
为了解决这个问题，Adams等在犬的胫骨模型上使用了带抗生素骨水泥串珠，抗生素的释放时间持续1周到1个月，随后在不同组织的活检中，抗生素的浓度均超过了最低抑菌浓度，但组织活检的方法并不能获得抗菌药物的连续时空分布情况。钆标记的二乙烯三胺五乙酸（Gd-DTPA）作为抗菌药物的替代物，通过7T磁共振对伤口内局部释放5小时的Gd-DTPA分布情况进行了评价。虽然Gd-DTPA不会像一些全身使用的抗生素一样向细胞内转运并结合蛋白，但它具有相近的分子量、溶解度和扩散性，因此其局部转运的过程和很多水溶性抗菌药物非常相似。
在抗菌药物局部用于伤口5小时后，带抗生素骨水泥中的药物浓度对药物在局部浓度维持时间的影响仍不明确。来自美国凤凰城司马睿特医学中心的Alex McLaren MD等对局部使用1个月内，骨水泥中Gd-DTPA（抗生素替代物）的初始浓度对局部组织分布的影响进行了研究，原文发表于Clin Orthop Relat Res (2014) 472:3324–3329。
分别于7只兔的股四头肌中制造1cm3的死腔，并充填钆标记的骨水泥，通过7T磁共振的T1加权图像对术后第7天、14天、33天时Gd-DTPA浓度在14 μg/mL以上的软组织体积进行计算。
骨水泥中Gd-DTPA越多，术后7天时浓度在14 μg/mL以上的软组织体积越大（P=0.02）（骨水泥中Gd-DTPA 10g时为2121 mm3 ，1g时为665 mm3），而使用10g时，浓度在14 μg/mL以上的软组织体积会随着时间逐渐减小（7天时为2121 mm3；14天时为1241 mm3）。

图1 术后14天，带Gd-DTPA的骨水泥中Gd-DTPA为10g的高剂量时，植入物表面不规则（A），可于植入物-组织界面之间（B）看到小孔和少量液体，植入物周围的组织则无反应（C）。

图2 术后7天钆浓度的分布图。10g Gd-DTPA（A）及放大的图像（B）A的放大图；4 g Gd-DTPA（C）及相应的放大图像（D）。白色部分为没有Gd-DTPA的骨水泥，周围重叠彩色部分代表Gd-DTPA释放情况，根据其在周围组织中浓度的不同，呈现红色直至蓝色。图中可见10g标本的药物释放多于4g标本。

图3 术后7天时可见4g和10g的样本植入后钆分布的体积。4g样本的钆仅分布于植入物周围，而10g样本的钆则会沿着筋膜分布。
作者认为，骨水泥中的Gd-DTPA越多，局部使用后药物分布的软组织体积越大，持续时间越长，但随着时间的延长，局部使用后药物分布软组织的体积随之减小。