骶骨脊索瘤的治疗现状与进展
2014-11-16 11:16:35   来源：   作者：  评论：0 点击：

脊索瘤起源于胚胎脊索残迹，发病率约为0.08/10万，占原发恶性骨肿瘤的1%～4%；好发于骶尾部，也是骶骨最常见的恶性肿瘤骶骨脊索瘤多见于50—70岁男性，儿童和青少年患者罕见，男女比例约为3:1。5年和10年生存率分别为50%～87.8%、28%～70.O%（表1） 男性、低龄、瘤体较小且位于骶骨远端及早期接受治疗者预后较好。
由于瘤体生长缓慢，不易转移，患者早期症状隐匿。中晚期患者常因腰骶部持续隐痛就诊，疼痛于坐位时加重，并可放射至臀部、会阴或下肢；其次的主诉为二便异常、下肢感觉或运动障碍，此时直肠指诊常可扪及骶骨前肿块：X线片显示病变为囊状膨胀性、溶骨性，骨壳间断、菲薄CT可清楚显示骶骨破坏范围，骶前软组织肿块大小，瘤体与直肠、膀胱等脏器的毗邻关系及在椎管内的侵犯情况，半数患者的CT图像上还可见瘤内钙化灶。
增强CT检查时瘤体不均匀强化。Tl加权像瘤体常表现为低至中等稍高信号，T2加权像呈高信号，可见分叶状特征。同位素骨扫描时，脊索瘤放射影较其他恶性肿瘤稀疏。由于发病率低，症状无特异性，影像学检查受充气肠管、放射性浓聚的膀胱干扰及CT、MRI常规扫描部位制约，骶骨脊索瘤患者常被漏诊或误诊。
细针穿刺活组织检查是骶骨脊索瘤的首要诊断措施。其病理表现为质地不均、灰褐色或蓝白色、半透明的胶冻状，有假包膜，界限较清。光镜下细胞呈闭片样或条索状分布，小叶间为厚薄不一、含薄壁血管的纤维性间隔。可根据细胞形态将脊索瘤分为普通型、软骨样和低分化三型。普通型脊索瘤最常见，瘤细胞呈液滴样空泡状，中低度恶性。
当前骶骨脊索瘤的首选治疗方法仍为手术切除，但随着新的辅助治疗的研究和应用，其预后将逐渐得到改善 本文简要综述其治疗现状及研究进展。
一、手术治疗
与其他恶性肿瘤不同，局部复发而非转移是决定脊索瘤手术患者预后的主要因素。由于局部复发与初次手术边界和术中瘤细胞扩散密切相关，理想的骶骨脊索瘤切除需达到安全的外科边界。
按照Enneking分期，骶骨脊索瘤多属于IA或IB期，需行广泛切除一同一时期，瑞典学者Stener和Gunterberg提出：手术上切缘需超过一条未被肿瘤破坏或浸润的椎骨融合线最近Boriani等纳入6个中心153例脊索瘤患者的荟萃分析发现，接受广泛切除或边缘切除者术后复发率为26.2%，远期生存率为86.2%；而囊内切刮患者的术后复发率高达78.4%，远期生存率仅58.O%。
这一结果提示应尽量避免采用囊内切刮方式治疗骶骨脊索瘤但至今尚无证据证实接受边缘切除或广泛切除的患者预后存在差异；各中心术前计划切除的瘤旁正常组织厚度不同(1~2 cm)，采用何种标准能有效实现切缘阴尚缺乏研究。
对位于s3椎体以下的肿瘤，只需沿s3椎问孔（骶髂关节下缘）水平横断，即可实现广泛切除。而侵犯s3以上的脊索瘤常破坏骨皮质、邻近大血管、包绕骶神经、侵犯两侧的臀大肌及背侧的竖脊肌。
如术中高位横断骶骨，损伤邻近重要结构（如髂动静脉）的风险较大，同时s3以上的神经根离断，患者将丧失行走、排便和性功能，采取囊内切刮，从瘤体中剥离并保留骶神经，则将增加肿瘤残留与复发的风险因此，对高位骶骨脊索瘤，如何在实现广泛切除的前提下尽可能减少副损伤，是当前手术治疗的难点和研究重点。近年来众多学者沿多种途径对此进行了积极探索。
（一）术式改进
日前，多数学者采用前后联合入路，即髂腹股沟、经腹或腹膜外入路联合骶尾部后入路行全骶骨切除、先经前入路显露结扎瘤体供血动脉及收纳静脉，将需保留血管分离固定于骶旁正常组织，进而切断肌肉附丽及L5s1椎间盘；再经后入路显露保护L5神经根，离断骶髂关节，去除瘤体．前后联合人路同时具有骶前血管脏器显露良好、骶骨后侧神经保护方便的优点，但由于耗时长、创面大、出血多，该手术常需分期完成。
最近Li等报告在完成前入路相关操作后，将带引导针的18号硅胶管两端分别从髂嵴上缘内侧和坐骨切迹下缘穿出背侧软组织，闭合腹侧切口后，同期行后入路操作，利用硅胶管引导线锯置人、离断髂骨（图1）一单纯经后入路行全骶骨切除损伤骶前血管的风险较大，但耗时短、切口相关并发症少、术后恢复快。
Asavamongkolkul和WaikakuJ经后入路充分显露骶骨后，以纱布填塞于其前侧，离断L5S1椎间盘及骶髂关节，进而用骨钩将骶骨向后翻转，逐渐显露并切断前侧肌肉附丽（图2）。他们采用此术式完成12例手术，未出现大m管破裂现象（表2）。


1987年，（Gennnari等最早提出采用单纯后人路行S1以下骶骨切除：显露并保护Sl神经根后，用骨刀沿坐骨大切迹与Sl神经孑L连线横断骶骨。该术式现已得到广泛认同和应用。与线锯相比，骨刀用于离断骶骨时损伤神经的可能性较小，但损伤血管、破坏瘤体完整性的风险较大。
因此，近30年来业内学者致力于使川和改进线锯、高速磨钻等工具，以期实现瘤体的快速、安全、整块切除虽然Osaka等认为改良线锯（MT锯，直径Imm）有助于骶骨脊索瘤切除达到广泛边界，但至今尚无对照研究证实手术工具与患者预后存在相关性，其选择主要取决于术者经验。
（二）术中导航技术
术中导航技术由医学影像、空问定位和计算机技术结合而成，其临床应用可使手术操作可视化、精确化，现主要用于脊柱和关节外科手术。Krettek等最早将计算机辅助骨科手术系统用于骶骨脊索瘤切除，并证实其具有可行性。
随后，我们在该系统辅助下实施了7例类似手术，其中6例患者的瘤体切除达到安全边界，随访期问（平均18个月）未见复发，另1例复发患者为保留骶神经而选择了囊内扩大刮除，术后17个月再次复发。
Dasenbrock等则应用基于CT的无框架立体定向系统辅助骶骨脊索瘤切除术，使2例小肿瘤（最大径5cm)达到广泛切除，1例大肿瘤（最大径11.5 cm）达到边缘切除，术后随访44个月均未复发。导航系统能辅助肿瘤切除达到安全外科边界，增加手术安全性，进而改善患者预后，但同时存在增加手术费用和时间、术巾骨性解剖标志找寻困难等弊端。
另外在使用导航技术确认手术边界后，瘤体切除的彻底性依然受其周闱解剖结构和需保留的骶神经的制约。单纯基于CT的导航系统，并不能显示瘤旁软组。
包含其余病理类型骶骨肿瘤：A：前入路；P：后入路；安全边界：根据各文中作者定义织情况，而被肿瘤浸润的软绀织及神经、血管处理恰恰是骶骨脊索瘤切除术的难点。
(三)重建技术
骶骨不仅是足骨盆的重要构成部分，也具有支撑腰椎的功能骶骨次全切除后无须重建，保留S1头侧1/2足以维持骨盆环稳定。全骶骨切除将导致腰椎下移，最终脊柱与骨盆之问的肌肉和瘢痕纰织会形成悬吊带，维持局部稳定，使患者可站立或扶拐行止小段距离，但此前患者至少需卧床8周。
重建技术的进展使瘤体过大或位于骶骨上端不再是制约安全边界实现的因素之一，且能使患者获得更好的术后生活质量。重建方法较多，如使用白体骨、异体骨和（或）骨水泥填充，钢板或骶骨人工金属支架固定。
其中以Gokaslan等报告的Galveston L技术为代表：将两根“L”形棒分别自左、右髂后上棘嵌入髂骨内外板间，前端达坐骨切迹，形成坚强的反杠杆固定骨盆，然后通过椎板下钢丝固定将“L”形棒连接于脊柱，该方法应用后得到改进。
Wuisman等认为如果骨盆缺损较大，需行个体化的骨盆假体置入。该方法能最有效地维持骨盆稳定，使患者术后护理容易、恢复快、下床活动早，但术前根据影像资料精确设计假体极为重要。
除了破坏骨盆稳定性，骶骨切除术还会导致局部软组织缺损，引起伤口不愈合和（或）骶旁疝，因此盆底重建也是该手术的重点。早期以“Z”形皮瓣、纵向腹直肌皮瓣、臀大肌皮瓣或大网膜覆盖切口，该种方法需要扩大切口，且对术者技术要求较高、近年来补片技术得到大量应用。
Atkin等首先报告了使用聚乙烯补片进行脊索瘤切除术后盆底重建。但这种材料具有抗原性，术后可能出现感染、肠梗阻和肠外瘘。Abbinav等在2例骶骨切除手术中应用生物材料Per-macolr，术后1年内患者未iim现补片相关并发症。
Dasen-brock等报告34例（其中脊索瘤28例）接受网脱真皮支架辅助臀大肌皮瓣重建的患者，在随访期间（平均45.7个月）出现切口感染7例、运动障碍2例、肿瘤复发伴骶旁疝1例。虽然补片技术在外科领域得到越来越多的认可和应用，但在盆底重建中应用的效果并不理想，因此目前传统的皮瓣覆盖技术尚不可被取代。
（四）微创手术
对骶骨脊索瘤，微创手术现仅用于治疗复发但不宜再次手术、对放疗不敏感的患者，缓解症状和控制进。Neeman等最早报告应用超声和CT引导的射频消融技术治疗1例复发骶骨脊索瘤患者，术后6个月时瘤体缩小。Nakajo等。则在CT引导下将酒精和碘帕醇(9：1)的混合液注入复发的瘤体内，并辅以放疗，患者疼痛减轻、生活质量良好，瘤体无明显增大。
最近Kurup等对5例骶骨脊索瘤复发患者行冷冻消融术治疗，使其中2例主诉疼痛的患者症状缓解（但分别于6周和7个月后复发），其余患者肿瘤生长得到控制。
二、放射治疗
手术是骶骨脊索瘤的首选治疗措施，但由于仅19.40/0—87.5%的瘤体切除能达到安全外科边界，因此多种辅助治疗被用于降低术后复发率。术后放疗的取舍曾受争议：肿瘤组织相对耐受射线，而大剂量放疗会损伤邻近的脊髓和神经；术中植入金属假体也影响疗效。
Boriani等的荟萃分析结果显示：接受囊内切除或术后肿瘤残留的患者可从术后放疗中获益，但该证据质量低、推荐力弱。随着三维适形放疗、调强放疗等设备的研发及放射增敏剂（如丙亚胺）的应用，光子放疗的增益比得到改善。
近年来越来越多的研究证实术后放疗能缓解疼痛等不适症状，延长无瘤生存期，提高患者远期生存率。Zabel-du Bois等给予30例骶骨脊索瘤术后患者的靶区平均54 Cv的调强放射治疗，患者1年、2年、5年生存率分别可达97%、91%、70%。
与X线相比，强子束（即大剂量的质子或碳、氦、氖等离子）散射少、半影区窄、剂量分布特征优越，可使病灶受到大剂量照射而较少损伤周围组织，此外还具有较好的生物学效应和较低的靶区氧增强比。大量研究表明骶骨脊索瘤术后辅以传统光子放疗的患者5年控制率约为50%～60%，而辅以强子放疗至少具有相同的效果。
整体切除联合质子放疗，现已被多个中心视为治疗骶骨脊索瘤的标准策略。Staab等”对40位颅外脊索瘤术后患者进行飞点扫描模式质子放疗，可使术中未植入金属材料（包括有肿瘤残余）患者的5年局部控制率达100%。
碳离子放疗已被考虑单独用于治疗骶骨脊索瘤，一项有17例患者参加的前瞻性对照研究显示，与单纯手术治疗（5年生存率85.7%）相比，碳离子放疗可获得一定的疗效（5年生存率53.3%），且并发症少，能更好地保留排便功能。但两组患者的平均年龄、肿瘤大小及随访时间均存在差异，因而该冶疗方法的疗效尚需深入探讨。
强子放疗设备购置和维护费用较高，限制了其推广应用。由于脊索瘤发病率低、治疗中心分散，各种放疗方法的效果难以得到大样本对照研究，因此关于其利弊的争论将会持续。
三、药物治疗
有研究结果显示脊索瘤（尤其是未分化型）细胞对蒽环类、顺铂、烷化剂、喜树碱衍生物敏感，但大量临床研究证实常规化疗对脊索瘤无明显疗效。随着脊索瘤细胞的分子生物学特性陆续被阐明，生物化疗的应用与疗效日益受到重视和肯定。
脊索瘤细胞血小板源性生长因子受体( platelet-derivedgrowth factor receptor，PDGFR)B、PDGFRA和Kit受体表达丰富。采用络氨酸激酶抑制剂伊马替尼(800 mg/d)能缓解脊索瘤患者的不适症状，使瘤体密度下降、血供减少，甚至出现液化。另一种药物舒尼替尼( 37.5 mg/d)也可降低肿瘤密度，并使44%的脊索瘤患者病情稳定至少16周。
上述两种药物的临床应用均已完成Ⅱ期临床试验，其中伊马替尼被最新的欧洲肿瘤内科学会临床指南推荐用于控制脊索瘤进展。
因表皮生长因子受体在脊索瘤细胞内高表达，其阻滞剂西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼及拉帕替尼的临床疗效相继得到研究和报道，其中拉帕替尼的临床应用已完成Ⅱ期临床试验。
新近研究表明脊索瘤细胞信号转导和转录激活因子3高度磷酸化，而该信号通路阻断剂CDDO - Me能抑制脊索瘤细胞系的生长和增殖。
脊索瘤细胞高表达端粒酶、存活素、血管内皮生长因子2、诱导型一氧化氮合成酶、血管内皮生长因子、Bcl-xl、受体络氨酸激酶MET、雷帕霉素靶蛋白、胰岛素样生长ⅡmRNA结合蛋H3等多种细胞增殖和凋亡相关分子，且表达量与复发率呈正相关、与远期生存率呈负相关。
上述分子有望成为脊索瘤治疗的新靶点。
综上所述，虽然骶骨脊索瘤生长缓慢、恶性度低，但由于其对传统放化疗均不敏感、术后并发症多且复发率高，目前的治疗效果仍不令人满意。探索新的手术辅助手段、研制新型生物化疗药物是当前的主要方向，而联合应用上述多种治疗措施也是改善骶骨脊索瘤患者预后的重要策略。
本文作者：廖锋 牛晓辉
本文来自：《中华骨科杂志》2014年11月第34卷第11期P1167~1171