发热、骨质破坏1例
2012-03-08 19:57:46   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

Step 1

　　病史回顾

　　患者，女性，36岁，主因“反复发热1月，腰背部疼痛伴中上腹痛20余天”入院。

　　1月前，患者无明显诱因出现发热，多在下午4时左右出现，一般在37~38 ℃之间，最高达38.6 ℃，数小时后可自行退热，不伴有寒战，无 头痛、咳嗽、腹泻及尿频尿痛，当时口服“消炎药”（不详），未引起注意。20余天前，患者出现腰背部酸痛，无四肢关节疼痛，未予治疗；偶有中上腹阵发性疼 痛，发作时伴反酸嗳气、恶心呕吐，约1~2小时自行缓解。发病以来，无胸闷气急，无关节肿痛、皮疹红斑、口腔溃疡、光敏脱发等。饮食睡眠可，大小便如常， 体重减轻约5 kg。

　　患者青年女性，发热超过2周，诊断不明，属于发热原因待查（FUO）范畴。其中感染性疾病（49.0%）、自身免疫病（16.9%）和恶性肿瘤 （14.3%）是FUO最常见的3大病因。就单个病种而言，结核病最常见（21.6%）；自身免疫病中以成人斯蒂尔（Still）病（5.8%）和系统性 红斑狼疮（SLE）（3.1%）相对常见；恶性肿瘤中淋巴造血系统肿瘤（5.4%）占重要地位（以上数据为北京协和医院449例FUO病例资料分析）。

　　鉴于感染性疾病所占比例接近一半，应为临床首先考虑。文献提示，病毒感染、感染性心内膜炎、结核病、侵袭性深部脏器真菌感染4种情况最为多见。

　　该患者可以按以上思路进行鉴别诊断，但是腹痛原因尚不能明确。

Step 2

　　既往检查回顾

　　患者外院检查结果归纳如下：

　　血常规显示，血红蛋白100 g/L，白细胞9.30×109 /L，中性粒细胞70%，淋巴细胞22%，血小板373×109/L。尿常规未 见异常。血沉 （ESR）110 mm/h，血淀粉酶53 U/L。肝功能检查，血清球蛋白43 g/L，余无明显异常。肾功能、电解质正常。高敏C反应 蛋白（hsCRP） 164.6 mg/L。

　　胸部X线片未见异常，腹部彩超提示肝胆胰脾未见占位。

　　外院化验检查提示轻度贫血，ESR和hsCRP增高，尽管白细胞不增高，但不能完全除外感染，自身免疫性疾病也应考虑，胸部X线已排除肺炎；血淀粉酶结果初步排除急性胰腺炎，腹部彩超和肝肾功能结果亦基本排除腹腔病变可能。血清球蛋白水平升高值得引起注意。

Step 3

　　体格检查

　　体温36.4 ℃，脉搏 80 次/分，呼吸 18 次/分，血压 90/60 mmHg 。神志清晰，精神尚可，营养中等，查体合作。全身皮 肤无黄染、出血点，全身浅表淋巴结未及肿大。巩膜无黄染，睑结膜略苍白，颈软，甲状腺未及肿大。双肺呼吸音清，未及干、湿性公式音。心率80 次/分，律 齐，各瓣膜区未及杂音。腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛。

　　体格检查除贫血表现外几乎无阳性发现。尤其反复心脏听诊未及杂音，但有赖于心脏超声的进一步检查。浅表淋巴结无肿大，考虑淋巴瘤有所牵强。腹部检查初步排除外科腹痛。自身免疫疾病仍应考虑。

　　实验室检查

Step 4

　　（患者入院后实验室检查结果，见表）

　　入院后检查提示进行性加重的小细胞低色素贫血，患者无失血，结合铁蛋白水平，不考虑缺铁性贫血；患者无海洋性贫血的病史及家族史；因此贫血应该 解释为基础疾病造成的慢性病性贫血（ACD）。血小板的升高首先考虑继发性改变，必要时可骨髓穿刺并行基因学检查，以排除慢性骨髓增殖性肿瘤 （cMPD）。

　　病毒筛查无巨细胞病毒、EB病毒等近期感染证据；风湿学检查也初步排除自身免疫性疾病，但有待于继续随访，特别是继续观察有无血管炎的证据。

　　血清白蛋白显著下降，但患者饮食尚可，无吸收不良的证据，考虑慢性消耗，在基本排除病毒感染、自身免疫病后，应继续寻找结核感染证据，同时肿瘤性疾病也进入临床视野。

　　血清球蛋白升高，但免疫固定电泳阴性，排除了浆细胞病的可能，多克隆（反应性）球蛋白升高的临床思考包括以下几个方面：①肝病，该患者无肝病的 基础；②感染，特别是慢性感染，诸如脓胸、骨髓炎，本患者也不考虑，但结核仍不能除外；③炎症，自身免疫性疾病如干燥综合征、SLE等常有球蛋白水平升 高，但该患者暂时不予考虑；④肿瘤，比如血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤常伴有高球蛋白血症，其他肿瘤如组织细胞肿瘤也有类似表现；⑥血管滤泡淋巴组织增生症 （Castleman病）因有其固有表现，该患者不予考虑。

　　至此，结核感染或肿瘤性疾病，应该首先考虑。碱性磷酸酶升高目前不能解释其原因。

　　骨髓及影像学检查经过

Step 5

　　患者反复发热，体温达到39℃以上。

　　多次血、痰、骨髓液培养（细菌、厌氧菌、真菌）阴性，多次心脏超声未见赘生物。应用多种抗生素（主要是美罗培南+万古霉素+氟康唑）无效。

　　至此，可初步排除普通细菌感染性疾病的可能。

　　患者腹痛反复发作，且全身骨痛明显。

　　骨髓穿刺涂片示，骨髓增生明显活跃，粒系增生明显活跃且有毒性改变，红系增生尚可伴轻度小细胞低色素表现，巨核系增生无异常，片中浆细胞略多 见。骨髓液染色体分析提示，正常核型，淋巴细胞抗原受体基因重排均阴性。骨髓病理提示，镜下骨小梁间见大量增生造血组织，仅见少许脂肪组织，灶性纤维组织 增生，造血组织三系细胞均可见到，细胞形态及数目未见明显异常，造血组织中可见到较多浆细胞，细胞较成熟，考虑浆细胞反应增生性病变，免疫标记结果提示未 见到明确肿瘤性病变。

　　胸部CT，两肺、支气管未见异常，纵隔内见小淋巴结，最大者短径约0.8 cm，胸膜无增厚，双侧胸腔少量液性密度影。

　　发热伴骨痛，骨髓检查未见明显异常，无淋巴造血肿瘤累及骨髓证据；胸部CT提示无肺结核的依据。

　　胸部CT第10胸椎椎体右缘骨质不连续，提示骨质破坏，局部软组织肿胀。胸椎+颈椎MRI所见提示颈椎多发信号不匀，斜坡异常信号，考虑转移性肿瘤或血液系统病变所致；胸椎多信号不匀。由此考虑来源骨骼的造血系统肿瘤。

Step 6

　　特殊检查

　　行正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查，可见左侧锁骨、双侧肋骨、双侧肩胛骨、肱骨头、胸骨、脊柱、骨盆、双侧股骨等多处代谢异常增高灶， 最大SUV值（左侧锁骨近胸锁关节处）为15.27，CT平扫骨窗示上述高代谢灶均为溶骨性破坏，部分伴软组织肿块形成。胸部PET图像示纵隔、左肺门可 见2处高代谢病灶，PET-

　　CT融合图像显示分别为1.0 cm×1.4 cm及1.0 cm×1.2 cm肿大淋巴结，其SUV值分别为7.87及3.94。纵隔见多发肿大淋巴结，最大1.2 cm×0.6 cm，最小0.6 cm×0.4 cm，不伴糖代谢异常增高。

　　如此广泛的骨质改变，但患者一般情况尚可，虽有发热，但毒性症状不明显，似乎不能以骨结核解释；如果是转移性骨肿瘤，病灶如此广泛，患者常进入恶病质 全身衰竭，似与表现不符；骨淋巴瘤有骨质破坏与临床表现不符，即骨质破坏严重，但临床表现较轻的特点，应该考虑；另外，朗罕氏组织细胞增多症也常有多处骨 累及的临床类型，也应考虑。

Step 7

　　活组织病理检查确诊

　　为明确肿瘤性质，在全麻下给予左锁骨近端活检。术中见有灰白色脓液涌出，送普通培养加药敏以及结核培养。吸尽脓液，见锁骨头内骨质破坏后空腔形成，周边内壁为少量肉芽样组织，予以彻底搔刮，标本送病理。

　　锁骨脓液样物快速结核培养阴性，抗酸染色阴性，不支持骨结核诊断。锁骨活检初步病理所见送检组织内散在异型细胞，考虑肿瘤性病变。病理科根据形态学及免疫组化（略），考虑淋巴造血系统增生性病变，但所送组织难以确定其病变类型，建议重新活检病变组织。

　　再次阅读PET-CT，选择左髂后上嵴为重新活检部位，在介入B超引导下穿刺活检。

　　病理提示，送检组织中见弥漫性组织细胞样细胞浸润，核中度异型，胞浆内多见吞噬小体，其间散在大量中性粒细胞，免疫标记结果示增生的为上皮样细胞，CD35、CD68、CD163、S100、LYSO、LCA均呈阳性反应，考虑为淋巴造血系统恶性肿瘤，符合滤泡树突细胞肉瘤。 CD68（部分+）、MH387（部分+）、S100（+）、CD1a（-）、Langerin（-）、Ki67（2%）、CD30（部分+）、 ALK（-）、LCA（+）、EMA（大细胞+）、CD3（小细胞+）、IL-4（+）、COX-2（部分+）、CD4（-）、CD8（少量+）、 CD56（-）、MPO（+）、LYSO（++）、TDT（-）、CD117（-）、CD10（少数+）、CD35（++）、CD21（-）、 CD61（-）、CD163（+）。

　　最后诊断：滤泡树突细胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma，FDCS）

　　（滤泡树突细胞肉瘤临床特征、病理学免疫组化特征分析详见综述）

Step 8

　　治疗

　　住院以来，患者一般情况进行性加重恶化，消瘦明显，较入院时体重下降约5 kg，自患病以来体重下降10 kg。给予CHOP方案化疗，具体如下：环 磷酰胺1.2 g （第1日）+表柔比星100 mg （第1日）+长春地辛 4 mg （第1日）+地塞米松15 mg（第1~5日），同时予止吐、抑 酸治疗。化疗后患者情况明显改善，疼痛缓解，体温平稳。此后按原方案再次化疗，目前拟行第3次化疗。

　　（滤泡树突细胞肉瘤治疗及预后分析，详见综述） 

■ 综述

　　复旦大学附属中山医院 王伟光 程韵枫

　　滤泡树突细胞（FDC）存在于正常淋巴结内或结外淋巴滤泡，属于一种非淋巴、非巨噬细胞系统的辅助细胞，参与抗原递呈及免疫应答反应。

　　滤泡树突细胞肉瘤（FDCS）是一种发生在结内和（或）结外器官的少见类型肿瘤，由门田（Monda）等于1986年最先报道。至2008年，据协和医院统计，全球报道不超过200例。

　　在2008年第4版WHO淋巴造血组织肿瘤分类中正式明确了滤泡树突细胞肉瘤这一名称，不再使用以往的滤泡树突细胞肿瘤，从而强调了该肿瘤作为一种肉瘤而非淋巴瘤或癌的临床生物学行为。

　　临床特征

　　多表现为淋巴结肿大及无痛性肿块，大多数病变发生在颈部、纵隔及腋下淋巴结，未有腹股沟淋巴结累及的报道。近30%的病例发生在结外如肝脾、扁桃体、腹腔内软组织等部位。

　　复旦大学肿瘤医院病理科回顾了自1994年至2003年，全球报道的67例结外FDCS，临床特征如下：患者年龄14~80岁，平均46岁，发病高峰 期30~70岁；女性略多见，男女比例为1:1.4；发病部位依次为肝和脾（16例）、扁桃体（8例）、小肠及其系膜（6例）、纵隔（6例）、颈部软组织 （5例）、腹膜后（5例）、咽（3例）、胰或胰旁（3例）、软腭或硬腭（2例）、鼻咽（2例）、甲状腺（2例）以及右颌下、腮腺、肺、胸壁、乳腺、胃、结 肠、直肠和周围软组织（各1例）。症状因肿瘤所处部位而异。

　　陈（Chan）等报道17例患者，平均年龄40岁，女性稍占优势。其中7例表现为淋巴结肿大，10例为结外肿瘤，肿瘤最大直径平均6.7 cm。比德 尔（Biddle）等报道16例头颈部结外FDCS，其中4例发生在扁桃体，4例位于咽部，2例在腭部，5例发生于软组织，1例在甲状腺。德帕斯 （De Pas）总结了自1986年至2006年共184例树突细胞肉瘤 [DCS，其中129例FDCS，55例指状突树突细胞肉瘤（IDCS）]，剔 除41例（非英文），淋巴结累及60%，结外器官中肝27%、脾18%、皮肤15%、肺12%。

　　病因及发病机制

　　尚未明确，目前报道，和透明血管型的Castleman（HVCD）病有一定的相关性。Chan曾报道1例发生于鼻咽部的HVCD患者，8年后发现同时伴有FDC增生，11年后确诊为FDCS。由此推测，HVCD可能是FDCS的癌前病变。

　　病理学免疫组化特征

　　FDCS细胞通常对正常的FDC特征性标记呈阳性反应，如R4、R23、Ki-

　　M4、Ki-FDC1p和CD35，报道较多的阳性抗原是存在于滤泡中心细胞的细胞抗原CD21，其他报道的标记还包括HLA-DR、CD45、S100、vimentin、EMA、Ki-

　　67。但FDCS细胞一般对CD20、CD1a、MPO、CD34、CD79a、CD30、LCA呈阴性反应。

　　2002年国际淋巴瘤研究协作组（ILSG）根据61例组织细胞和树突细胞肿瘤的免疫组化分析结果，推荐应用CD21、CD35、CD1a、S100、CD68、LYS作为常规组织细胞和树突细胞肿瘤初筛抗体。

　　FDCS表达CD21+、CD35+、CD1a-、S100-、CD68-、LYS-。

　　治疗

　　局部病变采取手术？放疗？手术+放疗？

　　De Pas等复习FDCS 98例（局限性病变83例），在局限性病变中部分患者行单纯性手术治疗，其复发率近40%；对于手术后同时行辅助化疗的 患者复发率也达到了32.6%，提示在根治性手术切除后，辅助放化疗在提高患者无病生存率上没有显著意义。因此对于局限性病变患者，不支持使用放化疗等辅 助治疗手段。

　　对于全身病变，治疗则以化疗为主，常用CHOP方案。

　　预后

　　以往认为FDCS是一类惰性的低度恶性肿瘤，但目前的大宗病例分析和文献复习均提示FDCS具有较高的局部复发率和转移率，属于一种中度恶性肿瘤，生物学行为上更接近于肉瘤。

　　有学者认为FDCS如果表现出高级别特征，如弥漫性生长方式、间质内淋巴细胞较少、瘤细胞异形、有较多核分裂象和坏死，可能提示预后不良。

　　Chan曾认为肿瘤位于腹腔内、核分裂象>5/10 HPF、瘤细胞异型性明显和凝固性坏死均为预后不良的指标；但盐饱（Shia）等经过统计学分析后，难以将以上任何因素与预后相关。与FDCS预后相关的生物学指标尚有待于进一步探讨。