糖尿病性视网膜病变
2012-05-01 12:40:59   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

直到最近，糖尿病性视网膜病变的 治疗仍几乎完全依赖对糖尿病代谢失调的管理，直至血管病变严重到必须进行激光手术。在许多患者中，强化代谢控制仍是一种控制视网膜病变和其他糖尿病相关并 发症高度有效的方法。近期的研究已辨别出血管内皮生长因子（VEGF）在糖尿病视网膜病变中观察到的血管病变中的重要作用，并且在单纯代谢控制不足（以控 制视网膜病变）的患者中，阻断VEGF作用的新药提供了一种治疗这种令人衰弱的疾病的有效疗法。视网膜中血管并发症的治疗可保留糖尿病视网膜病变患者的视 力这一事实，突显了神经视网膜和视网膜脉管系统以及视网膜中功能性神经血管单元之间的相互联系。

　　
       在本文中，我们强调在糖尿病性视网膜病变治疗中代谢控制和抗VEGF疗法的原理。为了强调解决全球糖尿病患病率大幅升高所需的新的治疗方法，我们还探讨了 作为神经血管单元基础的视网膜中神经元、神经胶质细胞和血管细胞的分子相互作用，并且研究了糖尿病对神经血管单元功能的影响。

　　
       糖尿病性视网膜病变的过去和现在

　　
       19世纪，有人描述了通过检眼镜检查检出的糖尿病视网膜病变的特征。这些特征起初为微动脉瘤，然后进展为渗出性变化[脂蛋白（硬性渗出物）和血（点状出 血）渗漏]，进而导致黄斑水肿（图1）、缺血性改变[神经纤维层梗死（棉絮状斑点）]、侧支化（视网膜内微血管异常）和小静脉扩张（静脉串珠）以及增生性 改变（视盘和视网膜的血管异常、成纤维细胞增生和玻璃体出血）。有轻至中度非增生型视网膜病变的患者对比敏感度和视野受损，导致驾车、阅读、糖尿病管理和 其他日常生活活动困难。当黄斑中央（凹）受水肿、缺血、视网膜前膜或视网膜脱离影响时，用斯内伦视力表确定的视力下降。

　　
        50年前，增生型糖尿病视网膜病变通过垂体切除的方法治疗，但与垂体功能减退症相关的并发症（包括死亡）的高发生率促进了广泛视网膜光凝术的发展。 1968年，Airlie House研讨会制定了一套糖尿病视网膜病变的标准分类系统，并分别为20世纪70年代的糖尿病性视网膜病变研究（ClinicalTrials.gov 编号NCT00000160）和20世纪80年代的糖尿病性视网膜病变早期治疗研究（NCT00000151）奠定了基础1,2。这些临床试验显示了视网 膜光凝术的显著效应（可显著降低由增生型糖尿病性视网膜病变和黄斑水肿导致的重度视力丢失），并导致及时检测和治疗糖尿病性视网膜病变的指南和筛查项目 （的制定）。

　　
       在过去30年中，糖尿病性视网膜病变的发病率和进展危险均已降低（从高达90%降至<50%）。基于人群的威斯康星糖尿病视网膜病变流行病学研究显 示，从1980~2007年，在1型糖尿病患者中，估计的增生型糖尿病视网膜病变年发病率降低了77%，视力受损（估计的年发病率）降低了57%3。与较 早期（被诊断）的患者相比，新近被诊断为1型或2型糖尿病者的增生型糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿和视力受损的危险低得多（图2A）4-8。

　　
        在过去几十年中，（糖尿病）视网膜病变和视力受损的患病率和发病率显著降低反映了血糖、血压和血脂水平管理的改善8。这些改善缘于新的血糖水平自我监测装 置的引入和胰岛素、新药物（例如他汀类和降糖药）、外科干预（包括玻璃体切割术）的使用，血糖和血压需要强化控制意识的增强，以及教育和筛查项目的实施 （图2B）9-12。然而，在糖尿病成人（患者）中，强化控制的益处被低血糖发生率增加33%和超重或肥胖症患病率增加100%所抵消。 2000~2006年，达到美国糖尿病学会建议的糖化血红蛋白、血压或血清总胆固醇目标水平的2型糖尿病患者百分率从30%增至50%13。然而，仅7% 的患者达到所有3个目标14，并且达到3个目标的非西班牙语裔黑人和墨西哥裔美国人少于白人15。

　　
       糖尿病的流行

　　
       到2030年，由于肥胖症发生率的升高、寿命的延长和疾病检测的改善16-17，有人预测全球糖尿病患者人数将增至4.29亿。在印度，2000年估计有 3200万人患糖尿病，到2030年，将有约7900万人受累18。如果并发症的患病率仍然不变，大约70万印度人将患增生型糖尿病视网膜病变，180万 （印度）人将患有临床意义的黄斑水肿18。

　　在发达国家（例如丹麦、瑞典和美国），医疗保健提供的改善降低了白人视力受损的发病率，但在印度和其他发展中国家，与城市化相关的生活方式改变 是否将导致2型糖尿病患者的血糖、血压和血脂水平无法控制以及重度糖尿病性视网膜病变发生率较高尚不确定。这些数据预示着，对于大的糖尿病导致视力受损高 危者群体，当前的治疗方法是不合理的。有关在发展中国家视网膜病变和其他糖尿病相关并发症危险的信息很少，因此需要持续的流行病学监测来确定（疾病）趋 势，合理分配资源，并开发具有好的费用-效益的预防干预（措施）。

　　
       流行病学研究已显示高血糖、高血压和血脂异常——以及在较小程度上，体质指数高、体力活动量低和胰岛素抵抗——对糖尿病视网膜病变和有临床意义的黄斑水肿 发病率和进展的影响。糖尿病控制和并发症试验（DCCT；NCT00360815）显示，强化代谢控制可降低糖尿病视网膜病变的发病率并减少进展。尽管糖 化血红蛋白水平是预测糖尿病视网膜病变发生和进展的最强危险因素，但在DCCT中糖化血红蛋白只能解释11%的视网膜病变危险19。相似地，在威斯康星糖 尿病视网膜病变流行病学研究中，糖化血红蛋白、血压和血清总胆固醇的值综合起来只能解释9%~10%的视网膜病变危险20。因此，糖尿病并发症的预防和治 疗应包括其他可改变的因素。来自数项研究的数据提示，其他因素（包括睡眠呼吸暂停21，非酒精性脂肪性肝病22，血清催乳素、脂连蛋白和高半胱氨酸水平 23-25）以及遗传因素（包括红细胞生成素基因启动子突变）起了作用26。然而，这些因素对人群视网膜病变危险的相对贡献尚不确定。

　　
       虽然糖尿病治疗取得了进展，但由于各种原因并发症持续存在。多达20%接受强化代谢控制治疗的糖尿病患者在（糖尿病发病）30年后发生增生型糖尿病性视网 膜病变和其他并发症27，并且因为低血糖危险升高和非生理学途径给予胰岛素，难以达到理想的代谢控制。在参与DCCT研究并接受糖尿病干预和并发症的流行 病学研究（NCT00360893）随访的患者中，仅17%在最后一次访视时糖化血红蛋白水平＜7%27。发展中国家往往无法获得进行良好的糖尿病控制所 需的资源。因此，必须更加强调预防并发症，这需要更好地了解糖尿病累及视网膜的机制，并且改善检测视网膜病变的方法。

　　
        视网膜病变治疗临床试验

　　
       大型随机试验已显示全身和眼部治疗对预防或治疗糖尿病视网膜病变的益处（表1），并已揭示了代谢控制、肾素-血管紧张素系统、过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPAR-α）和VEGF对人类病理生理学的作用。值得注意的是，在1型糖尿病患者中，肾素-血管紧张素系统抑制剂可降低糖尿病视网膜病变的发病率和 进展危险，并且是目前的标准疗法12,29,32,33。在非增生型视网膜病变患者中，PPAR-α激动剂非诺贝特可使进展危险降低多达40%，正如在非 诺贝特干预和减少糖尿病事件（研究）（FIELD；当前对照试验编号 ISRCTN64783481）37和控制糖尿病的心血管危险行动（ACCORD；NCT00000620）36,38研究显示的那样。非诺贝特的这种预 防效应背后的作用机制是否与其降脂作用相关尚不清楚。ACCORD研究未显示强化血压控制对视网膜病变进展的影响，但显示了强化血糖控制在预防视网膜病变 进展方面的益处。

      在黄斑水肿危及视力的患者中，眼部特异性治疗是有益的。用中和VEGF的抗体贝伐珠单抗和雷珠单抗可改善视力：在斯内伦视力表上平均改善1~2行，在 25%~30%的患者中改善≥3行，并且视力丢失减少1/335,39,40。这些改善（眼内注射大约10次后2年期间所见）显著优于单纯激光治疗的结 果。VEGF适配体哌加他尼（pegaptanib）可使视力改善大约1行41。持续玻璃体内给予氟轻松（fluocinolone）可产生一种类似的视 力增加3~4行的可能性，但青光眼的危险增加60%，对白内障手术的需要增加33%42。给予较小剂量氟轻松的相同植入技术未增加白内障或青光眼的危险 43。糖皮质激素（例如氟轻松）可减轻视网膜炎症，并且有可能通过增加紧密连接蛋白的表达而修复血-视网膜屏障的完整性44,45。上述糖尿病视网膜病变 的初始治疗反映了我们对糖尿病如何损害视力的了解增多，并为这种病症的管理进一步进展创造了条件。

　　
       神经血管单元

　　
       对视网膜生理学的新认识提示，与糖尿病相关的视网膜功能障碍可被视为视网膜神经血管单元的一种变化。神经血管单元指在中枢神经系统中神经元、神经胶质细胞 和特殊脉管系统间的物理和生化联系，以及这些组织的密切相互依赖（图3）。神经胶质细胞与神经元的这种密切关联允许能量稳态和神经递质调节。此外，神经胶 质细胞、周细胞和神经的相互作用促进了血-脑屏障和血-视网膜屏障的形成，这两种屏障可控制液体和血携带的代谢物流入神经实质46,47。神经变性性病况 （例如卒中、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和帕金森病）可改变神经血管单元，并伴有神经功能和神经递质代谢的变化和血-脑屏障的丢失48-50。如果在糖 尿病中神经血管单元受到相似的影响，则有可能需要同时针对血管功能障碍和神经变性的新治疗方法。表2（见下期）列出了糖尿病视网膜病变中神经血管单元的改 变。

　　
       视网膜的结构赋予神经血管单元独一无二的特征。视网膜内层在神经节细胞和内核层有毛细血管床。神经血管单元包括星形胶质细胞和米勒细胞 （Müller cell），以及紧邻微血管段近端运输氧和营养物质的无长突（细胞）和节神经元。神经血管单元的紧密耦合通过视网膜血管血流的自身调节显示出来，而自身调 节通过局部代谢物水平（乳酸水平和氧分压及二氧化碳分压）和神经胶质细胞来实现51。视网膜外层由感光神经元和米勒细胞组成，它们耦合代谢以支持对光刺激 反应时电化学脉冲的产生，同时从脉络膜血管弥散的营养物质和氧穿过色素上皮细胞层。